不同病理类型的胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的临床特征

卜承亮 胡先贵

·论著·

不同病理类型的胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的临床特征

卜承亮 胡先贵

目的总结不同病理类型胰腺导管内黏液性乳头状瘤(IPMT)的临床表现，提高对IPMT的诊治水平。方法回顾分析1996年3月至2008年9月间经手术切除且病理证实的49例IPMT患者的临床表现、影像学特点及病理学特征，比较分析良性、交界性、恶性IPMT的临床表现。结果49例IPMT患者中男27例，女22例，平均年龄(58±11)岁。良性19例，交界性9例，恶性21例。3类IPMT患者在性别、发病年龄、烟酒史、胰腺炎发作史、糖尿病病史，是否存在腹痛、腰背部放射痛、腹胀、腹泻、消瘦等症状，血CEA、AST、ALT水平，肿瘤位置及肿瘤分型上的差异均无明显统计学意义。但黄疸、术前CA19-9和碱性磷酸酶水平、肿瘤直径、主胰管直径、囊性肿瘤内是否存在隔膜、附壁结节的大小等方面的差异有统计学意义。恶性IPMT术后5年有1例病死，1例复发；交界性和良性IPMT有1例复发，1例因其他疾病病死。结论不同病理类型的IPMT临床特征存在一些差异，需综合判断进行鉴别。

胰腺； 导管内乳头状黏液性肿瘤； 症状和体征； 放射学； 外科治疗

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous tumors, IPMT)是指由胰管内分泌粘蛋白上皮细胞乳头状增生而形成的一类胰腺肿瘤,伴或不伴有过量粘蛋白的产生。1982年Ohhashi首先报道了4例[1]。1996年WHO正式将具有胃肠上皮分化倾向、由产生黏液的上皮乳头状增殖形成的肿瘤定义为IPMT[2]。IPMT占胰腺肿瘤的8%～10%。与胰腺导管腺癌相比，IPMT具有良好的预后。本文回顾性分析我院胰腺外科收治的49例IPMT患者资料，以提高临床医师对该病的认识。

材料和方法

一、病例选择和临床数据记录

收集1996年3月至2008年9月间在我院肝胆胰腺外科行手术治疗的IPMT病例49例，记录患者的性别、年龄、病程、胰腺炎发作史、近3年的糖尿病病史、烟酒史、症状、体征、实验室检查及影像学检查结果。记录患者的术前诊断、手术方式、手术效果及住院时间。切除标本均经2名以上病理科医师检查诊断。病理分型按WHO分类标准，其中良性为胰腺导管内乳头状黏液性腺瘤(IPMA)、交界性为有中度异型增生的胰腺导管内乳头状黏液性腺瘤(IPMB)、恶性为胰腺导管内乳头状黏液性腺癌(IPMC)；肿瘤分型按WHO标准分为主胰管型、分支胰管型和混合型。

二、随访

通过电话、写信等方式同患者或熟悉患者病情的亲属随访沟通，核实、补充材料。随访终止日期为2008年12月31日，随访时间为(40.4±28.0)个月。

三、统计学方法

结 果

一、一般情况和临床症状

49例患者中男27例，女22例，年龄30～83岁，平均年龄(58±11)岁。25例(51.0%)有胰腺炎发作史；11例(22.4%)有吸烟史；6例(12.2%)有长期饮酒史；9例(18.4%)近3年内发现有糖尿病，病程1个月至11年，平均为20个月。

45例有不同程度的临床症状，其中腹痛32例次(65.3%)、腰背部放射痛15例次(30.6%)、腹胀9例次(18.4%)、腹泻7例次(14.3%)、消瘦20例次(40.8%)、黄疸6例次(12.2%)。4例(8.2%)患者无明显临床症状，体检中发现胰腺囊实性肿块。

二、实验室检查结果

49例患者术前均检测了肝功能、血CEA、CA19-9。AST水平为8～451 U/L，平均59 U/L，其中13例(26.5%)患者超过正常值(<64 U/L)。ALT水平为14～299 U/L，平均52 U/L，其中8例(16.3%)患者超过正常值(<64 U/L)。碱性磷酸酶水平为35～1799 U/L，平均186 U/L，其中17例(34.7%)高于正常值上限(92 U/L)。CEA浓度为0.75～45.00 ng/ml，平均6.59 ng/ml，其中10例(20.4%)超过正常值(<4.6 ng/ml)。CA19-9浓度为1.74～334.10 U/ml，平均61.81 U/ml，其中19例(38.8%)超过正常值(<37 U/ml)。

2.潜水医学领域专利公开量的变化趋势：自1985年起中国潜水医学领域专利数量逐年上升，从1985年的3件上升至2016年的1 380件，并有进一步上升的趋势。到目前为止，中国潜水医学专业发展过程分为3个阶段，第1阶段为萌芽期(1985-2002年)，年申请数量不足百件，达到50件就花费了14年；第2阶段为倍数增长期(2003-2008年)，年申请量逐步提高；第3阶段为指数增长期(2009年至今)，专利年申请量直线上升，年申请量突破了千件，2016年略有下降和未统计第四季度数据有一定关系。见图1。

三、影像学检查结果

49例患者术前均进行了腹部超声及CT检查，21例患者术前行MRCP检查，23例患者术前行ERCP和超声内镜(EUS)检查。发现胰头钩突部囊实性占位33例(67.3%)；胰体尾部囊实性占位15例(30.6%)；1例患者仅见胆总管及胰管扩张，未见明显肿块。39例(79.6%)患者胰管全程扩张；6例(12.2%)患者胰腺钩突部分支胰管扩张。CT和MRCP测量的肿瘤平均直径为42.6 mm，主胰管平均直径为9.4 mm。行ERCP的23例患者均可见胰管显著扩张，其中21例患者十二指肠乳头切开后有黏液溢出。

四、术前诊断及治疗

49例患者术前有17例(34.7%)误诊，其中诊断为胰腺囊腺瘤6例，慢性胰腺炎假性囊肿3例，胰腺导管腺癌7例，胰腺实性假乳头状瘤1例。23例行ERCP检查的患者术前均获正确诊断。

49例患者均行手术切除治疗。其中23例(46.9%)行胰十二指肠切除术，15例(30.6%)行胰体尾切除术，9例(18.4%)行胰腺肿瘤局部切除术，2例(4.1%)术中经快速冷冻切片检查，病变沿主胰管扩散至全胰，遂行全胰切除术。全组无手术死亡，术后平均住院13 d。

五、病理检查结果

良性(IPMA)19例(38.8%)、交界性(IPMB)9例(18.4%)、恶性(IPMC)21例(42.9%)，恶性IPMT中有16例为侵袭性，其中7例有周围淋巴结转移。主胰管型IPMT 29例(59.2%)、分支胰管型IPMT 18例(36.7%)、混合型IPMT 2例(4.1%)。

六、随访结果

49例患者中7例失访，失访率14.3%。成功随访的42例患者中，侵袭性IPMT 15例(35.7%)，非侵袭性IPMT 27例(64.3%)，术后最长生存时间已有8年。术后5年以上患者11例，其中侵袭性IPMT 4例、非侵袭性IPMT 7例。40例患者存活，其中侵袭性和非侵袭性IPMT各1例术后4年因肿瘤复发再次行手术治疗，其余患者均无复发和转移。1例胰头部侵袭性IPMT术后1年因肿瘤复发伴肝脏转移而病死；1例非侵袭性IPMT术后6年因心脑血管疾病而病死。

七、不同病理类型IPMT的临床差异

良性、交界性及恶性IPMT患者在性别、发病年龄、烟酒史、胰腺炎发作史、糖尿病病史，是否存在腹痛、腰背部放射痛、腹胀、腹泻、消瘦等症状，血CEA、AST、ALT水平，肿瘤位置及肿瘤分型上的差异均无明显统计学意义。但黄疸、术前CA19-9和碱性磷酸酶水平、肿瘤直径、主胰管直径、囊性肿瘤内是否存在隔膜、附壁结节的大小等方面的差异有统计学意义(表1)。

讨 论

IPMT是近年来逐渐开始被认识的一种胰腺囊性肿瘤，总结文献报道及本组资料，主要有以下临床特点：(1)多见于老年男性。Sohn等[3]报道本病平均发病年龄为(67±1)岁,男女发病之比为1.33∶1。本组平均发病年龄为(58±11)岁,男女发病之比为1.23∶1。(2)起病隐匿，可长期无症状。(3)确诊前症状持续时间长。国外报道IPMT确诊平均持续时间为3.8年[4]，本组为20个月。(4)临床症状不典型，多表现为腹痛、腰背部放射痛、腹胀等。随着病程延长，胰管梗阻的进展，导致反复胰腺炎的发作、胰腺实质的萎缩，引起胰腺消化功能减退，表现为脂肪泻和体重下降。胰腺内分泌功能受损表现为糖尿病等。Kimura等[5]总结日本、欧洲、美国等地259例IPMT患者资料，上腹痛占51.8%，乏力、纳差占13.0%，消瘦占11.4%，少数患者出现黄疸。Yeo[6]比较60例手术治疗的IPMT与702例手术切除的胰腺导管腺癌患者的临床表现，发现IPMT患者更多地表现为腹痛(59%)，较少有阻塞性黄疸；多曾有急性胰腺炎病史(14%)，较少有吸烟史(24%)，但IPMT患者若出现黄疸症状则高度提示为恶性。本组6例患者出现黄疸， 5例为恶性IPMT，1例为交界性。

文献报道[7]，CEA、CA19-9诊断IPMT的特异性分别为91%和82%，但敏感性仅为27%和48%。本组结果显示，良恶性IPMT的CA19-9的升高有显著性差异，与Kitagawa等[8]报道相同；良恶性IPMT患者碱性磷酸酶升高率有显著性差异，与Wiesenauer等[9]的研究结果相似。

在影像学检查方面，B超虽能发现胰管扩张或囊性病变，但较难区别粘蛋白类物质和胰腺实质，易漏诊，本组漏诊率为16.3%。CT和MRCP是诊断IPMT最主要的手段。胰管内或囊内乳头状肿瘤的形态是CT鉴别IPMT与胰腺导管腺癌的要点。使用大剂量造影的薄层CT能更好地显示IPMT[10]。MRCP能更准确地显示分支胰管的囊状扩张和囊内的间隔及囊壁结节，对评估肿瘤的大小和范围更为有效。ERCP检查可作为IPMT检查的“金标准”。ERCP发现十二指肠乳头肿大，有大量黏液从乳头流出，主胰管扩张，造影可见有充盈缺损，则可确诊为IPMT。本组23例患者术前行ERCP均发现主胰管呈弥漫性或节段性扩张，造影可见扩张的胰管内有充盈缺损。另外还有内镜超声(EUS)、胰管内超声(IDUS)、经口胰管镜(PPS)等对术前判断肿瘤的良恶性很有帮助。Yasuda等[11]报道，B超、CT、EUS、IDUS和PPS对IPMT的显示率分别为29%、21%、86%、100%和83%。

IPMT的病理改变呈多样性，包括增生、腺瘤、不典型增生、原位癌、浸润癌等。本组病例包含了从腺瘤、不典型增生到局部癌变和腺癌的不同病理改变,说明了IPMT的病理改变的多样性。

IPMT分为良性、交界性和恶性3种，术前鉴别比较困难[12]。Kitagawa等[8]报道，良恶性IPMT在性别、年龄、胰腺炎发作、糖尿病病史及腹痛、腹泻等症状上均无显著差异，而黄疸及CA19-9、AST、ALT、LDH水平有显著差异。本结果与其基本相似，但AST、ALT水平无统计学差异，而碱性磷酸酶的升高有显著的统计学差异。Kubo等[13]认为，主胰管型IPMT若主胰管直径≥10 mm,分支胰管型IPMT若肿瘤最大直径>40 mm,病灶内附壁结节存在并直径>10mm,则高度提示为恶性。Sugiyama等[14]认为,主胰管直径≥15 mm(主胰管型、混合型)或囊肿直径>30 mm(支胰管型)者均提示有较高的恶性可能。本结果与Hiroaki的结果相同，但发现囊实性肿瘤有隔膜者或肿瘤内附壁结节>10 mm均提示有较高的恶性可能。

表1 不同病理类型IPMT患者临床特征比较

手术切除是IPMT首选的治疗方式，但对手术治疗的方案仍有争论。Kobari等[15]认为，IPMT的主胰管型存在多中心病变，建议常规实施全胰切除术。相反，Cuillerier等[16]认为，全胰切除术会给患者的生理带来严重的影响,应尽量多地选择保留胰腺组织的手术方式。作者认为，决定手术方案的关键在于良恶性的判定，对恶性IPMT患者应予根治性手术，以减少术后肿瘤复发率。对交界性IPMT可行胰腺部分切除术。对良性患者应予以保留胰腺和胃肠功能的手术方案。如术中发现IPMT病变有沿胰管扩展的趋势，可根据术中冷冻切片确定切除范围，以确保切缘阴性。

IPMT的总体预后较好，非侵袭性IPMN患者的5年生存率为77%～100%,侵袭性IPMN术后5年生存率为36%～60%[3,17-18]。本组总体生存率与国外报道相似。

[1] Ohhashi K,Murakami Y,Maruyama M,et al.Four cases of mucinproducing cancer of the pancreas on specific findings of the papilla of Vater.Prog Dig Endosc,1982，20：348-351.

[2] Itai Y,Minami M. Intraductal papillary-mucinous tumor and mucinous cystic neoplasm:CT and MR findings.Int J Gastrointest Cancer,2001,30:47-63.

[3] Sohn TA,Yeo CJ,Cameron JL,et al. Intraductal papillary Mucinous neoplasms of the pancreas:an updated experience.Ann Surg,2004,239:788-797.

[4] Cellier C,Cuillerier E,Palazzo L,et al.Intraductal papillary and macinous of the pancreas:accuracy of preoperative computed tomography,endoscopic retrograde pancreatography and endoscopic ultrasonography,and long-term outcome in a large surgical series.Gastrointest Endose,1998,47:42.

[5] Kimura W,Sasahira N,Yoshikawa T,et al.Ductectatic type of mucinproducing tumor of the pancreas——new concept of pancreatic neoplasia.Hepatogastroenterology,1996,43:692-709.

[6] Yeo CJ．Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas．Adv Surg，2002，36：15-38．

[7] Shyr YM,Su CH,Tsay SH,et al．Mucin-producing neoplasms of the pancreas．Intraductal papillary and mucinous cystic neoplasms.Ann Surg,1996,223：141-146．

[8] Kitagawa Y,Unger TA,Taylor S,et al.Mucus is a predictor of better prognosis and survival in patients with intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas.J Gastrointest,2003,7:12-18.

[9] Wiesenauer CA,Schmidt CM,Cummings OW，et al.Preoperative predictors of malignancy in pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms.Arch Surg,2003，138：610-617．

[10] Koito K,Namieno T, Ichimura T,et al.Mucin-producing pancreatic tumors:comparison of MR cho1angiopancreatography with endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Radiology,1998,208: 231-237.

[11] Yasuda K,Nakajima M.Differential diagnosis of mucin-producing tumors of the pancreas by intraductal ultrasonography and peroral pancreatoscopy.Endoscopy,1998,30:A99-102.

[12] Lai EC,Lau WY.Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas.Surgeon,2005,3:317-324.

[13] Kubo H,Chijiwa Y,Akahoshi K,et al.Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas:differential diagnosis between benign and malignant tumors by endoscopic ultrasonography.Am J Gastroenterol,2001,96:1429-1434.

[14] Sugiyama M,Atomi Y.Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas:imaging studies and treatment strategies.Ann Surg,1998,228:685-691.

[15] Kobari M,Egawa S,Shibuya K,et al.Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas comprise 2 clinical subtypes:differences in clinical characteristics and surgical management.Arch Surg,1999,134:1131-1136.

[16] Cuillerier E,Cellier C,Palazzo L,et al.Outcome after surgical resection of intraductal papillary and mucinous tumors of the pancreas.Am J Gastroenterol,2000,95:441-445.

[17] Salvia R,Csatillo CF,Bsasi C,et al.Main-duct intraductal papillary mutinous neoplasms of the pancreas:clinical predictors of malignancy and long-term survival following resection.Ann surg,2004,239:678-687.

[18] Suzuki Y,Atomi Y,Sugiyama M,et al.Cystic neoplasm of the pancreas: a Japanese multiinstitutional study of intraductal papillary mucinous tumor and mucinous cystic tumor.Pancreas,2004,28:241-246.

2009-05-11)

(本文编辑：吕芳萍)

Clinicalfeaturesofdifferentpathologictypeofintraductalpapillarymucinoustumorsofthepancreas

BUCheng-liang,HUXian-gui.

DepartmentofGeneralSurgery,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

ObjectiveTo summarize the clinical features of intraductal papillary mucinous tumors (IPMT) of the pancreas to improve the diagnosis and treatment of IPMT.MethodsThe clinical features, imaging features and clinicopathologic characteristics of 49 IPMT patients, who underwent operations in our department from March 1996 to September 2008, were retrospectively analyzed. The clinical features of benign, borderline and malignant IPMT were compared.ResultsAmong the 49 patients, there were 27 males and 22 females; the average age was 58±11 years. There were 18 benign cases, 9 borderline cases and 22 malignant ones. The difference in sex ratio, age of disease onset, smoking and drinking habit, history of pancreatitis and diabetes, presence of abdominal pain, radiation pain, abdominal bloating and weight loss symptoms, serum levels of CEA, AST, ALT, tumor location and type were not significantly different between the 3 groups. However, there were significant difference in term of jaundice, serum carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9)and alkaline phosphatase (AKP) levels, size of tumor, diameter of main pancreatic duct, presence of septum in cystic tumor, mural modules in the tumor. Among the malignant IPMT patients, one patient died 5 years after operation, one patient had malignancy recurrence; among the benign and borderline IPMT patients, 1 patient had malignancy recurrence and 1 patient died due to other disease.ConclusionsDifferent types of IPMT had different clinical features and comprehensive judgment were needed to differentiate.

Pancreas; Intraductal papillary mucinous tumors； Symptoms and signs; Radiology; Surgical therapy

Correspondingauther:BUCheng-liang,Email:lovbati@gmail.com

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.01.004

200433 上海，第二军医大学附属长海医院普外科

卜承亮，Email: lovbati@gmail.com