从药物不良反应监测到药物警戒——北京市药品安全监管工作历经辉煌

本刊记者◎姚宝莹

▲北京市药品监督管理局党组成员、副局长袁林在2010 年北京市药物警戒 工作交流会暨第四届北京市药物警戒国际培训会上讲话

自2000 年北京市药监局成立伊始，北京市的药品安全监管工作一步一个脚印、清晰而稳健地走过了十个年头。十年中，北京市药品安全监管工作的重心由被动的药物不良反应监测转移到了主动的、前瞻的药物警戒。日前在北京市药物警戒工作交流会暨第四届北京市药物警戒国际培训会上，北京市药品监督管理局药品安全监管处正处级调研员白剑介绍了十年来北京市药品安全监管工作的情况。

如何由药物不良反应监测走向药物警戒

2001 年，北京市建立了药品不良反应监测机构，开展了药物不良反应监测、上市药品再评价、重点品种的安全性监测等工作，并成为2001 ～2005 年北京市药品安全监管的重点工作，到现在，这项工作仍保持全国领先水平。例如，2009 年北京市全年的不良反应病例报告数达到了14000 多份，每百万人口的平均数量达到981 份，远远超过了世界卫生组织推荐的每百万人口200 ～400 份的标准；而且在这个报告中，新的和严重的不良反应报告数达到了12.3%。这样的成绩在全国名列前茅。

但是，2001 ～2005 年这个阶段的工作其实仅是一个被动的数据收集的过程。由于药物不良反应监测点遍布各大中小型医疗机构，数据收集很容易就能完成，然而对于这些收集来的大量的信息则还需进行分析、确认，才能使数据有价值，能为政府决策提供准确的依据。其间，北京市还开展了上市药品的再评价和重点品种的安全性监测工作。但是，北京市对重点品种的评价只能就北京市的用药水平和北京市的用药情况展开，由于国药准字的药品是国家食品药品监督管理局批准的，北京市的重点品种评价只能给国家局提供一个参考的依据，所以，这项工作虽然一直在进行，但并没有被作为一项重中之重的工作来抓。

随着一连串的诸如齐二药、甲氨喋呤等药害事件的接踵而至，北京市药监局开始思考如何利用有限的行政成本把高风险药品这一块儿监测起来，从而在高风险信息刚要浮出水面的时侯就能将其尽快地控制住。于是，2006 年北京市提出了药物警戒这一概念，并率先开展了以预警为核心的药物警戒工作的探索和实践。

把握关键预警点 监测工作更高效

由于北京市的药物警戒工作以“预警”为核心，所以要顺利开展工作，首先必须准确把握预警的点在哪里。那么，究竟该怎么把握预警点呢？通过对发生问题的药品进行回顾发现，从原料药开始到质控这一过程都存在发生疏漏的可能性。在生产环节，由于我国通过GMP认证的药厂屈指可数，因此在管理上有一些易引起疏漏的危险因素存在，如甲氨蝶呤引起不良事件的原因就是由于甲氨蝶呤中混入了长春新碱。而到了质控这一环节，由于药典规定的质控都是针对主药的检查，如查甲氨蝶呤时只能围绕甲氨蝶呤这个主药来查，而不会去查含不含有长春新碱，所以质控这一环节也不一定能控制住问题药，问题药品非常有可能进入下一环节——医院。也只有到了医院，药品被用到患者身上，问题才能暴露出来，所以，医院就是问题药品的一个“暴露窗”。只要直接在“暴露窗”的边上建立药物警戒工作站，就能准确地抓住预警点。于是，北京市率先在十家颇具代表性的三甲医院设置了药物警戒工作站，设立了十家医院的药物预警关卡。

在建立药物警戒工作站之前，由于上报的不良反应信息数据非常庞大，而前期的控制技术又达不到，致使这些数据往往是鱼龙混杂，一些真正有价值的信息常常被湮没，而得不到准确的数据。在药物警戒工作站建成后，开始将重心转向关注十家药物警戒站上报的短时间内发生的与用药直接有关的临床死亡事件，这将使监测工作变得更高效。

众所周知，我国是一个仿制药大国，接近99%的药品是仿制药，所以这些药品的不良反应应该是清楚、可控的。然而在我国却仍然有药害事件接二连三地发生，原因何在呢？问题正是出在药品质量上。基于此，北京市确定了监测药品质量安全引发的严重不良事件的工作重点，也惟有如此才能使重大的、严重的不良事件及时地得到控制而不是蔓延。

药物警戒工作成效初显

如今四年过去了，以预警为核心的药物警戒工作已经初显成效。十家药物警戒工作站都有了各自的药物警戒监管体系，即包括医院药事管理委员会、专家委员会、药物警戒站、临床警戒监测点四位一体的监管体系，且建立了药物警戒的长效机制——三级评审制，二级防控制，一票否决制。三级评审制是针对临床发生的信号，先通过临床医护人员做一个临床界定，究竟是医护用药的问题，还是药品不良反应，抑或是不良事件；界定完后，如果排除了临床的问题，而认定是与药物有关的，那么信号就转给了警戒站的药师，药师要针对用药问题进行药品方面的确认，如不能确认则交给专家组进行确认，这就在技术层面上形成了医学、药学、专家的三级评审制，经三级评审后的信息就成为一个有价值、有效的信息了。二级防控制是把临床发生的药害分为两级，一级是针对不太严重的不良事件包括不良反应在内的警示，发现警示后要进行临床干预；二级是预警控制，是当发生严重的连续的死亡事件或是严重致残事件时就要预警，不允许再发生相同的事件。一票否决制，是指经过三级评审后，报医院药事管理委员会，把出现问题的药否决掉，让这个药进不了医院，或者是退出医院，从而保证用药安全。

北京市药监局针对去年一年国家局十次停用药通知通报的情况，检查了设置药物警戒站的十家医院对这些药物的使用情况。检查结果显示，由于建立了很好的防控机制，这些药物或者没有进入这十家医院，或者进了医院但早已经被否决了，所以在国家局下发文件的时候，这十家医院早没有这些药了。2008 ～2009 年，北京市陆续发生了三起临床群发严重药物不良事件，这时北京市药监局启动了十家药物警戒站的应急排查程序，使事件得到了及时有效的控制。还有一家医院在同一天、使用同品种、同批号的药品给患者注射，结果有患者休克死亡，隔一天又有一个患者休克死亡，于是启动了应急排查程序，发现其他九家医院都使用了这种药物却没有发生不良反应。接着又监测了一周，通过与临床合作最后确认是特例过敏性休克死亡，而不属于药品质量事件。

国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品警戒和评价处处长颜敏对北京市开展的药物警戒工作给予了充分肯定。她认为北京市建立的十家药物警戒工作站，不仅在药品安全性信息分析、评价、重点监测等方面在全国起到了试点和示范作用，而且也给国家局的监管工作以很大依靠。在不良事件应急处置中，北京市不仅反应迅速、报告及时，而且在调查处置过程中积极稳妥、科学准确。

继续探索中的药物警戒

与前期开展的、借鉴其他国家已经探索过多年并形成完善工作模型和程序的药品不良反应监测工作不同，在我国国情下首创的以预警为核心的药物警戒工作是一个绝对的新鲜事物，虽然四年来取得了一些成绩，但仍需不断探索与实践。

白剑表示，下一步计划重点对与国外同步上市的新药（真正意义上的新药）以及高风险的中药品种如中药注射剂进行不良反应和不良事件的重点监测，从而探索真正意义上新药数据库的建设和中药不良反应数据库的建设。还要进行药物预警体系与长效防范机制的建立，最终建立一个符合国际标准的药物警戒工作的机制，包括方法的建立、组织管理的建设。重点探索药物警戒技术平台的建立，包括不良反应和不良事件上报的混杂数据的过滤系统的建设，如怎么分流、清晰数据，怎么用一些手段去伪存真，把它标准化，然后才能进行下一步的风险信号提取、分析、确认，然后才能重点探索数据的管理等技术平台的建设。此外，现在在药物警戒站工作的都是药学院、医学院毕业的学生，他们虽然已经具备了很好的理论基础，也具备一定的临床工作经验，但没有经历药物警戒的专业教育，将来要建立相关专业重点培养人才队伍，通过国际培训等方式，尽快建立一支与国际接轨的专业人才队伍。