应用量化参数研究CCK受体拮抗剂的结构与活性的相关性

林红卫, 罗 成

(怀化学院化学系,湖南怀化 418008)

应用量化参数研究CCK受体拮抗剂的结构与活性的相关性

林红卫, 罗 成

(怀化学院化学系,湖南怀化 418008)

应用MM+分子力学法对24个CCK受体拮抗剂类似物进行结构优化,然后应用量子化学AM1法计算了24个CCK受体拮抗剂类似物的部分量化参数,并通过逐步回归分析方法建立了量化指数与CCK受体拮抗剂活性之间的定量相关模型,取得了良好的结果,其模型相关系数为R=0.886;继以留一法 (Leave-one-out,LOO)进行交互检验,复相关系数为R2cv=0.539,说明定量相关模型具有良好的稳定性和预测能力.发现CCK受体拮抗剂的活性部位主要在分子的A、B环及其支链C21和N20上.

MM+; AM1; CCK受体拮抗剂类似物; 定量结构活性相关

CCK(胆囊收缩素)是一种广泛分布在动物消化系统、中枢及外周神经系统的脑肠肽,它以神经递质的形式通过其受体 (CCK-R)发挥生理作用[1].CCK促发急性胰腺炎的作用机制最新研究表明,CCK极可能与急性胰腺炎发病有关,且在急性胰腺炎的发生发展中扮演了一个极重要的角色.通常认为胰酶的释放与激活所导致的胰腺细胞自身消化是急性胰腺炎发病和进展的主要原因,而CCK是通过与胰腺腺泡上的CCK受体结合,促使胰腺分泌胰酶,引发胰腺的自身消化连锁反应.CCK受体拮抗剂通过与CCK结合,可以阻止CCK与胰腺腺泡上的CCK受体结合,从而避免胰腺分泌胰酶引发胰腺的自身消化连锁反应[2].

1 数据收集

CCK拮抗剂活性以log(1/IC50)或 PIC50表示. PIC50是指抑制50%受体所需要的受体拮抗剂的浓度. log(1/IC50)或PIC50越大,CCK受体拮抗剂的活性越强,CCK受体拮抗剂类似物的结构及生物活性见表1,具体数据引自文献 [3].

表1 CCK受体拮抗剂类似物的结构及生物活性

2 QSAR研究的结果与讨论

2.1 构型优化与量化参数的计算

如图1所示,CCK受体拮抗剂类似物结构复杂,而药物的构型对药效的影响很大,因此应计算化合物的优势构象,在没有药物构型实验数据的情况下,通常讨论药物分子的优势构型,采用了活性最大的化合物No.20作为模板分子,采用Hyperchem软件中MM+分子力学法,对24个CCK受体拮抗剂类似物几何构型进行初步优化,再用半经验的AM1量化法优化,得到CCK受体拮抗剂类似物较准确的优势构型.应用G03软件中的AM1量化法进行单点计算.

2.2 量化参数的提取

从AM1计算结果中提取关于分子整体信息的量子化学指数 :分子内能E,HOMO轨道能EHOMO、LUMO轨道能 ELUMO,分子的可极化率polar,疏水性参数logP,各环原子的净电荷之和QA、QB、QC、QD.

图1 CCK受体拮抗剂类似物的结构

2.3 线性回归方程的建立

为了寻找CCK受体拮抗剂的生物活性与量化指数之间的定量构效关系,以量化指数为自变量,CCK受体拮抗剂的生物活性为因变量,应用逐步回归分析方法建立线性回归方程,逐步回归分析结果,逐步回归变量的选择及回归模型的效果分析见表2,根据定量构效关系一般要求,样本数是参数个数的3-5倍,最终选择了7个参数 (Surface Area、Volume、QA、QB、QC、Dipole、EHOMO)与CCK受体拮抗剂化合物的生物活性关联,得如下定量相关模型:

分子建模估计:

模型的相关系数R值达到0.866,在α=0.01水平上高度显著[4].

为了进一步说明模型的稳定性和对外部样本的预测能力,留一法 (LOO)交互检验,结果如下:

由该模型估计的活性值及LOO分析预测的活性值见表2.

表2 以逐步回归建立的模型对体系活性的估计、预测与误差

2.4 前线轨道

根据前线轨道理论 (FMO),反应物过渡态的形成是由于反应物中的前线轨道的相互作用导致的.通常也认为HOMO、LUMO的成分对药物的活性有很大的影响.

前线轨道在机体反应中起着重要的作用,根据量化计算结果统计了CCK受体拮抗剂分子中对前线轨道贡献率最大的五个原子,结果见表3,发现分子中在机体反应中对前线轨道贡献较大的原子主要有N11、C2、C23、C6、C21、C9、C1、N20等,从CCK受体拮抗剂类似物的结构图中可以看出,除C23为C环上原子外,其余均为A、B两环上的原子或其支链上的C21和N20,这说明CCK受体拮抗剂类似物分子的活性部位主要在分子的A、B环及其支链C21和N20上.

表3 前线轨道的原子贡献及所占比重 (%)

3 结 论

CCK受体拮抗剂分子的Surface Asea、Volume、QA、QB、QC、Dipole、EHOMO是影响CCK受体拮抗剂生物活性的重要参数.通过逐步回归分析方法建立了量化指数与CCK受体拮抗剂活性之间的定量相关模型,取得了良好的结果,其模型相关系数为R=0.886;继以留一法 (Leave-one-out,LOO)进行交互检验,复相关系数为R2cv=0.539,说明定量相关模型具有良好的稳定性和预测能力.CCK受体拮抗剂的活性部位主要在分子的A、B环及其支链C21和N20上.

[1]张璐,王保捷,丁梅.CCK受体基因多态性及与部分精神疾病症状的相关性 [J].中国法医学杂志,2007, 22(1):39-41.

[2]闫玉仙,倪志宇,丛斌,等.CCK受体拮抗剂对吗啡戒断大鼠海马神经元CaMKⅡαmRNA及蛋白表达的影响[J].

[3]刘树深.药物分子电性距离矢量表征及其应用 [D].重庆:重庆大学,2001:87-91.

[4]王尔华.定量药物设计 [M].北京:人民卫生出版社, 1981:383.

Abstract:The QSAR of 24 CCKreceptor antagonists was studied using the MM+geometry optimization and AM1 quantum chemical indexes.A reasonable quantitative relationship model was achieved with a high correlation coefficient(R=0.886)by a stepwise multiple regression(SMR)for the prediction of the CCK receptor antagonist.The performance of the model was tested through cross-validation by the leave-one out procedure(LOO)and satisfactory results were obtained(R2=0.539),which shows the estimation stability and prediction of the model based on the quantum chemical indexes.

Key words:MM+; AM1; CCKreceptor antagonist; quantitative structure-activity relationship

Structural Characterization of the CCK Receptor Antagonist through Quantum Chemical Indexes and Activity Prediction by QSRA

LIN Hong-wei, LOU Cheng
(Department of Chemistry of Huaihua University,Huaihua,Hunan 418008)

O641.12

A

1671-9743(2010)05-0055-03

2010-05-20

湖南省教育厅资助课题 [09C760].

林红卫 (1968-),男,湖南双峰人,怀化学院副教授,硕士,主要研究有机合成与构效关系.