灯盏花素提取技术和结构修饰的研究进展

赵晓洋，薛 珊

(1.河南工业职业技术学院 化学工程系 ，河南 南阳 473009;2.河南交通职业技术学院 ，河南郑州 450052)

灯盏花素提取技术和结构修饰的研究进展

赵晓洋1，薛 珊2

(1.河南工业职业技术学院 化学工程系 ，河南 南阳 473009;2.河南交通职业技术学院 ，河南郑州 450052)

总结近年来灯盏花素的提取技术和结构修饰的研究进展，为灯盏花素的提取工业化提供依据，并指出灯盏花结构修饰的关键在于提高灯盏乙素的水溶性，为进一步的药代动力学研究奠定了基础。

灯盏花素;提取;结构修饰

Abstract:The research progress of the extraction technology and structural modification of the breviscapine in recent years are summarized.It provides a basis for the industrialization of the breviscapine extraction.It is pointed out that the key of the structural modification of breviscapine is to enhance the watersoluble for further pharmacokinetics research.

Key words:breviscapine;extraction;structural modification

灯盏花素是从菊科植物短葶飞蓬中提取的黄酮类有效成分，其主要有效成分是灯盏乙素，含量占95%以上，另含有少量的灯盏甲素，灯盏花素的结构式如图1所示。灯盏花素具有增加血流量、改善微循环、扩张血管、降低血粘度等作用，临床已广泛用于治疗脑梗塞、缺血性心脏病、眩晕、老年性痴呆及肾病综合征。为了实现灯盏花素药物的产业化，近年来对其提取技术和结构修饰做了大量研究。

图1 灯盏乙素、灯盏甲素的结构式

1 灯盏花素提取技术的研究进展

目前灯盏花素的提取方法有水提醇沉法、有机溶剂回流法、超声波提取法和超临界流体萃取法等。

1.1 水提醇沉法

因灯盏花素分子是连有葡萄糖醛酸结构的黄酮类化合物，在药材中多以盐的形式存在，成盐后易溶于水、稀醇，在酸水中沉淀析出，因此可以采用水煎煮提取，醇沉除杂，酸化沉淀的方法提取灯盏花素，通过醇沉还可除去水提出的大量粘液质、蛋白质及细小药渣，以便于后处理。李勇军等[1]采用水提醇沉法提取灯盏乙素，灯盏花经水煮、醇沉、酸沉处理后灯盏乙素收率达62%，含量达70%，经重结晶，灯盏乙素收率55%，含量达90%。

1.2 有机溶剂回流法

灯盏花素冷浸提取工艺，存在提取时间长、效率低等问题。为了提高灯盏花素的提取率和纯度，楼云雁等[2]采用有机溶剂回法，发现与浸渍法相比，回流法提取的灯盏花素提取率和纯度高。

1.3 超声波提取法

超声波提取法是利用了超声波的空化效应，使植物的活性成分溶出，且体系的温度不会大幅升高，不会破坏其有效成分。胡倩等[3]以回流法、超声波提取法和索氏提取法提取灯盏花素，结果表明超声波提取法得到的浸膏中灯盏乙素含量和提取率均高于其它两种方法，为最优提取方法。但由于超声对植物组织细胞的破碎作用有限，所以不能较完整地提取出灯盏花黄酮，应探索其他生物工程技术协同超声进行植物天然有效成分的提取，以进一步提高提取效率。王万能等[4]采用超声循环提取与碱水法相结合提取总黄酮，发现超声波提取法和回流提取法提取灯盏花素的提取率和溶剂消耗量相当，但回流提取法比超声波提取法的提取时间增加7.5倍，说明采用超声波提取法可以达到省时、高效、节能的目的。那吉等[5]在研究超声波提取法的基础上，提出超声波—双水相协同提取总黄酮的新方法，该方法将提取与分离同时进行，使得后续的分离过程大为简化，有机溶剂回流法与超声波—双水相提取法提取灯盏花中总黄酮相比，两种方法得率相当，但超声波—双水相协同提取法耗时短、操作简单，提取与分离能同时完成，具有明显的优势。

1.4 超临界流体萃取法

超临界CO2萃取是近二十年来国际上迅速发展的新一代化工分离技术，应用于中药领域，具有许多独特的特点，对实现中药现代化具有重要的应用前景。武正才等[6]应用超临界CO2流体萃取技术对灯盏花中的总黄酮进行了研究，探讨从灯盏花中提取总黄酮成分的工艺。方法采用HA221－50－06超临界萃取装置萃取，与水提醇沉法相比，能提高提取率和浸膏纯度，缩短提取时间，且浸膏纯度已超过25%，可以制成灯盏花胶囊。

2 灯盏花素结构修饰的研究进展

灯盏乙素等黄酮类化合物由于在水中的溶解度小而导致吸收差，其在水中溶解度为5314 mg/L，对其结构进行化学修饰，改善理化性质，是提高口服效果的首选途径。

2.1 灯盏乙素大分子前药的合成

将活化的聚乙二醇分子与药物分子键合(PEG化)，可在一定程度上改变药物的性质，增加其稳定性和溶解性，提高受体亲和力，延长体内半衰期，从而提高药物的生物利用度。周庆颂等[7]用不同分子量的聚乙二醇(PEG200、PEG400、PEG1000)对灯盏乙素的羧酸基进行结构修饰，合成了多个灯盏乙素PEG衍生物。灯盏乙素经PEG化后，水溶性提高，并获得了适于口服吸收的理想的分配系数。

叶海等[8]对灯盏乙素的酚羟基进行修饰，合成了灯盏乙素－PEG－2K－单甲醚前药。该前药室温25℃时在蒸馏水中的溶解度约为800 g/L，水溶性大大增加，为延长药物半衰期及提高生物利用度提供了可能。

赵兴俄[9]合成了酯类和酰胺一系列化合物，用mPEG－ NH2(400，600，1000，2000，3000)和 mPEG(400～3000)对灯盏乙素羧基、mPEG(400～3000)对灯盏乙素酚羟基、mPEG(400～3000)对灯盏乙素糖羟基进行修饰。其中mPEG－NH2对灯盏乙素羧基修饰、mPEG对酚羟基修饰改善水溶性效果很显著，溶解度随分子量的增大而增大，化合物的活性工作有待进一步研究。

迟波[10]以水溶性壳聚糖衍生物和聚天冬酰胺衍生物为载体，合成了3个系列9种的灯盏乙素大分子前药，所得前药的溶解度大幅提高。灯盏乙素经高分子衍生化后，其体内半衰期和达峰时间延长，证明天冬酰胺作为药物载体能够改善灯盏乙素的口服吸收，延长体内半衰期，提高口服生物利用度。并进行了毒性测定，表明其具有较高的安全性。

2.2 灯盏乙素小分子前药的合成

操锋等[11]由下述路线合成了3个酯类前药:灯盏乙素乙酯、灯盏乙素苄酯和灯盏乙素羟乙酰胺酯，发现灯盏乙素乙酯和苄酯的溶解度有所下降，而羟乙酰胺酯的理化性质较好，并制备了其微乳，较灯盏乙素的环糊精包合物有较好的效果。

2.3 灯盏花素前体脂质体的制备

将灯盏花素制成脂质体可有效地解决难溶性问题，并提高药物的稳定性、靶向性和疗效。唐晓荞[12]采用溶剂蒸发法制备了灯盏花素磷脂复合物，结果表明灯盏花素磷脂复合物是灯盏花素与磷脂通过弱相互作用形成的，其固体分散体在水中呈圆整的球形，平均粒径为831.7nm。罗霄等[13]将灯盏花素、蛋黄卵磷脂、胆固醇、表面活性剂采用薄膜—超声法制备灯盏花素纳米脂质体。测定平均粒径为378.3nm，平均包封率为 87.5% ± 1.2%。雷国锋[14]研究了流化床法和喷雾干燥法制备灯盏花素前体脂质体的制备工艺。其中流化床法制备的前体脂质体包封率不高，只有60%，且工艺操作较复杂;对喷雾干燥法单因素考察了处方及工艺参数对前体脂质体包封率的影响，通过正交设计优化处方，得到具有良好流动性的前体脂质体粉末，包封率可达80%以上，喷干过程磷脂和药物的稳定较好。

2.4 灯盏花素聚乳酸纳米粒的制备

自乳化溶剂扩散法是制备聚合物纳米粒的有效方法，适合于难溶性药物的包裹，泊洛沙姆系列(如188，407等)生物相容性好，是较理想的药物控释和表面修饰材料。李卉芳等[15]以具有良好生物降解和相容性的聚乳酸为载体材料，采用自乳化溶剂扩散法制备了两种不同粒径的载灯盏花素聚乳酸纳米粒，并用泊洛沙姆188对纳米粒进行表面修饰，得到表面修饰的灯盏花素聚乳酸纳米粒。所得纳米粒的平均粒径分别为177.2nm和319.6nm，可延长药物在动物体内的循环时间。

3 结束语

灯盏花素的提取技术从传统的水提醇沉法向超声波提取、超临界流体萃取法等现代方法发展。灯盏乙素的水溶性差，对其结构修饰工作已经有所报道，进一步的活性和药代动力学说明结构修饰后的分子水溶性提高，为药效的提高奠定了基础。

[1]李勇军，何 迅，刘丽娜，等.从灯盏花提取野黄芩苷的工艺研究[J].中成药，2004，26(10):855－856.

[2]楼云雁，石森林，葛卫红，等.正交试验法优选灯盏花素的提取工艺[J].浙江中医杂志，2006，41(6):353－354.

[3]胡 倩，戴霖霖，王 玲，等.灯盏花素的提取与分离工艺优化研究[J].化学与生物工程，2009，26(4):58－60.

[4]王万能，全学军，郑一敏，等.超声波碱水法提取灯盏花总黄酮的研究[J].声学技术，2006，25(3):214－217.

[5]那 吉，董学畅，王雪梅，等.超声波协同丙醇—硫酸铵双水相体系提取灯盏花总黄酮的研究[J].化学与生物工程，2007，24(12):51－53.

[6]武正才，梁晓原，缪菊莲，等.超临界CO2萃取灯盏花中总黄酮成分的工艺研究[J].云南中医学院学报，2004，27(2):34－36.

[7]周庆颂，蒋学华，等.不同分子量灯盏乙素－PEG酯的合成、性质及小肠吸收研究[J].生物医学工程学杂志，2006，23(2):353－356.

[8]叶 海，张 灿，沈文斌，等.灯盏乙素聚乙二醇前药的合成与表征[J].中国天然药物，2006，4(4):283－286.

[9]赵兴俄.PEG为载体灯盏乙素前药的合成及生物活性的研究[D].湘潭大学硕士学位论文，2008.

[10]迟 波.灯盏乙素大分子前药的合成、性质及药动学研究[D].南京大学博士学位论文，2007.

[11]操 锋，郭健新，平其能，等.灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究[J].药学学报，2006，41(7):595－602.

[12]唐晓荞.灯盏花素磷脂复合物的制备及其药理作用研究[D].华中科技大学硕士学位论文，2004.

[13]罗 霄，宋民宪，蒲旭峰，等.灯盏花素脂质体的制备工艺[J].华西药学杂志，2006，21(1):54－56.

[14]雷国锋.灯盏花素前体脂质体的研究[D].沈阳药科大学硕士学位论文，2006.

[15]李卉芳，刘明星，刘清飞，等.表面修饰的灯盏花素聚乳酸纳米粒的制备和大鼠体内药动学[J].中国新药杂志，2007，16(8):614－618.

Research Progress of the Extraction and Structura1 Modification of Breviscapine

ZHAO Xiao－yang1，XUE Shan2
(1.Department of Chemical Engineering，Henan Polytechnic Institute，Nanyang 473009，China;2.Henan Vocational and Technical College of Communications，Zhengzhou 450052，China)

R284

A

1003－3467(2010)05－0024－03

2009－12－28

河南省教育厅自然科学基金(200510459019)

赵晓洋(1981－)，男，硕士，主要从事药物和计算化学研究，电话:(0377)63270235。