恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

沈春燕，佟仲生，穆海玉

（1.武警医学院附属医院肿瘤科，天津 300162；2.天津医科大学肿瘤医院，天津市肿瘤防治重点实验室）

肺癌占我国城市居民恶性肿瘤发病率和死亡率的首位,其中75%～80%为非小细胞肺癌 (non-small lung cancer，NSCLC)。晚期非小细胞肺癌的首选治疗是化疗，其中以铂类为基础联合紫杉类或长春瑞滨的化疗方案是治疗晚期NSCLC的主要化疗方案，但疗效仍不令人满意，其5年生存率低于10%[1],因此如何提高化疗的疗效成为目前的研究热点。近年来抗肿瘤血管生成的研究取得了突破性进展，恩度(endostarTM,YH-16)是我国自主开发的一种新型内源性血管生成抑制剂，通过特异性抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，并诱导其凋亡，从而抑制肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤细胞的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。Ⅲ期临床研究结果表明，恩度联合含铂类方案化疗治疗晚期NSCLC，能够显著提高客观疗效，延长患者的生存时间并改善生存质量[2],已被NCCN临床实践指南(中国版)推荐为晚期NSCLC的一线治疗药物。我们采用恩度分别联合NP、DP、TP方案治疗晚期NSCLC患者27例取得满意的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2006年4月～2008年4月在本科就诊的27例晚期NSCLC患者，均由病理学检查确诊，年龄42～75岁，中位年龄55岁。男性19例，女性8例，KPS评分均≥60分。ⅢB期11例，Ⅳ期16例。鳞癌15例，腺癌12例。初治患者16例，复治患者11例。均有可测量或可评价病灶，预计生存期≥3个月，血常规、肝肾功能及心电图均正常。

1.2 药物剂量和给药方式 分别给予恩度联合NP（14例）、DP（7例）、TP（6例）方案治疗。NP方案：长春瑞滨25 mg/m2，静脉滴注，第1、8天给药；顺铂30 mg/m2，静脉滴注，第 2～4天给药。DP方案：多西紫杉醇65 mg/m2，静脉滴注，第1天给药；顺铂30mg/m2，静脉滴注，第2～4天给药。TP方案：紫杉醇135～175mg/m2（具体剂量根据患者情况而定），静脉滴注，第1天给药；顺铂30mg/m2，静脉滴注，第2～4天给药。化疗期间常规预防性使用止吐药物，对白细胞下降至Ⅱ度以下者给予集落刺激因子治疗。恩度给药为7.5mg/m2，一般为15mg/次，加入生理盐水500ml中缓慢静脉滴注，滴注时间为3～4 h，第1～14天连续给药，每21 d为1周期。每例患者至少接受2个周期化疗。对于稳定及有效的病例，继续应用该方案至6个周期，病情进展者改换其它治疗。

1.3 疗效和不良反应评价标准 近期疗效，按实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）或进展（PD），以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR＋SD计算临床受益率（CBR）。每例患者化疗2周期后行CT检查评价疗效，对获CR或PR患者4周后确认。药物的毒性反应，按照国际通用的NCICTC的3.0版分级标准评价，分为0～Ⅳ度。远期疗效包括疾病进展时间（TTP）、生存期（OS）。

1.4 随访及统计学分析 所有患者均采用电话随访，随访截止时间为2009年4月。利用SPSS15.0统计软件进行数据分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 结果

27例NSCLC总化疗周期为98个 (2～6个)，中位周期数4个，其中恩度联合NP方案完成47个周期，恩度联合DP方案完成23个周期，恩度联合TP方案完成18个周期。

2.1 近期疗效 本组27例患者的近期疗效：PR11例(40.7%)，SD10 例(37.0%)，PD6 例(22.2%)，RR 为40.7%，CBR为77.8%。其中鳞癌15例，PR4例，SD8例，PD3例，RR为26.7%，CBR为80.0%；腺癌12例，PR6例，SD2例，PD4例，RR为50.0%，CBR为66.7%。鳞癌与腺癌有效率无统计学差异（χ2=1.556,P=0.212），鳞癌与腺癌临床受益率无统计学差异 (χ2=0.617,P=0.432）。

2.2 远期疗效 全部病例均获得随访，随访率100%。中位疾病进展时间为4.4个月（1.5～7.6个月），（95%CI3.891～4.909）；中位生存时间为 11.0 个月（5.6～18.2个月）,（95%CI 9.973～12.437）；1年生存率为37.0%，到随访截止时间，仍有3名患者生存，见图 1、2。

2.3 不良反应 所有患者无治疗相关死亡。主要的不良反应为骨髓抑制、消化道反应,骨髓抑制中以白细胞下降、贫血为主，停药后可恢复。具体见表1。

表1 27例NSCLC患者不良反应发生情况 [例（%）]

3 讨论

晚期非小细胞肺癌患者的生存期短，治疗效果差，长期困扰肿瘤科医师，化疗是最为常用的治疗方法，包括紫杉类及长春瑞滨在内的三代新药联合顺铂的化疗方案是目前达成共识的标准治疗方案，但效果仍不能令人满意。近年来，抗血管生成治疗已经成为治疗恶性肿瘤侵袭和转移的一个研究热点[3-4]。虽然抗血管生成治疗本身并不能根除肿瘤，但可以通过抑制肿瘤新生血管生成，控制肿瘤生长，同时协同加强放、化疗的疗效[5]。文献报道，抗血管生成药物与化疗联合应用可能提高NSCLC的临床获益率，延长患者的总生存时间及无病生存时间[6-7]。

恩度是一种多靶点血管内皮抑制剂，最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，是细胞外基质胶原ⅩⅧ羧基末端一个相对分子质量为20 ku的片断，可以通过特异性的抑制新生血管内皮细胞迁移，调节肿瘤细胞VEGF表达等多个途径控制肿瘤新生血管生成，是我国自主研发的抗血管生成药物。因此，很多学者采用恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌并获得较好的疗效。黄纯等[8]报道，采用NP方案联合恩度治疗晚期非小细胞肺癌病人11例包括9名复治患者，获得PR1例，SD6例，临床获益率63.6%。滕家骏等[9]报道采用恩度联合NP、DP、GP和TC等方案治疗晚期非小细胞肺癌病人，有效率为26.6%，中位TTP为3.6个月，且有1例病人使用恩度8个周期。

本研究观察了27例晚期NSCLC患者恩度联合NP、DP及TP方案化疗的近期疗效、毒副作用及远期疗效，结果显示本组病例有效率为40.7%，中位TTP为4.4个月，1年生存率为37.0%。我们既往曾报道，单用NP方案治疗晚期非小细胞肺癌病人18例，其中PR4例，有效率为22.2%[10]，本研究中使用恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌病人14例，其中PR4例，有效率为28.6%，恩度联合NP方案有效率略高于单用NP方案，但无显著统计学差异(χ2=0.169,P=0.681）,且未观察到不良反应的显著增加。国外文献报道，单用TP方案治疗晚期非小细胞肺癌有效率约为21%～41%[11-12]，单用DP方案有效率约为17%～38.4%[13-14]。本研究的结果和国外单用TP方案的治疗效果近似，而略高于单用DP方案的治疗效果。由此认为恩度与含铂类化疗方案联合应用具有协同效果，除恩度本身所具有的抗血管生成作用外，它尚能通过影响肿瘤细胞VEGF传导通路和蛋白水解酶活性，提高肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性，从而增加化疗的治疗效果。和国内同类研究比较，本组病例治疗有效率较高以及中位TTP较长，可能是因为本组病例中初治病例所占比例较高，且复治病人中绝大多数为二线治疗，而相关研究中三线或四线治疗的病人所占比例较高，因此也提示早期采用恩度抗血管生成治疗可能取得更好的效果。本组病人治疗副作用较少，以骨髓抑制和消化道反应多见，但多数为Ⅰ、Ⅱ度，可以耐受，未增加化疗药物毒性，这与国内高文斌等[15]的结论一致。此外，本研究病例数仍较少，不可避免的存在统计偏倚，今后将进一步扩大样本以更准确地进行分析。

综上所述，恩度联合姑息性化疗治疗晚期NSCLC是一种安全、有效的治疗方案，具有较好的抗肿瘤活性与安全性，为综合治疗晚期NSCLC提供了一种新的思路。NP、DP及TP方案是目前肺癌临床治疗指南中推荐的经典方案，与恩度联合治疗非小细胞肺癌，便于临床推广，具有较好的应用前景。

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