上海眼科“假药”悖论

凌 馨

医生们是选择遵守法律,放弃那些行之有效的方法而让患者无助,还是冒着违法的风险来继续“标示外使用”,已然取舍两难

9月23日,患者张军(化名)离开上海市第一人民医院(下称市一院)眼科病房,出院返回老家。他和一批留守的病友终于接受了医院拟定的协议,决定出院等待最终处理结果,并继续接受药物治疗。

此前一天,22日21时许,上海市食品药品监督管理局(下称上海药监局)发布消息,将上海市一院61名患者集体感染“眼内炎”事件定性为“假药事件”。

上海药监局称,事件发生后,该局对涉嫌贩卖、使用“假药”的瑞安诊所和上海市一院进行了立案调查。“经罗氏公司总部和上海药品鉴定机构分别对查获的四瓶药品的包装材料、说明书和产品品质进行鉴定,确定在市一院造成本次事件的、标示为罗氏公司生产的、批号为B6001B01的阿伐斯汀(Avastin)药品为假药。”

正是这个消息,促使原本坚决不同意出院的患者们,放弃了与医院之间的对抗。此前,由于左眼视力尚未恢复到足以正常工作的0.4,张军一直不愿出院。

9月6日和8日,共有两批116名病人在上海市一院眼科接受了眼内注射Avastin治疗,随后几十小时,部分患者发生不良反应。其中有61位患者出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状。

此后,数十名出现不良反应的患者返回医院,一方面接受治疗,另一方面要“讨说法”,相关部门介入调查。

患者“自行购买”针剂

这次罹患眼内炎,对张军来说可谓飞来横祸。

现已40多岁的张军,半年多前查出左眼黄斑变性,原本0.5的视力降至0.1。在网上看到有人推荐Avastin治疗眼疾后,张军前往北京一家医院,于4月接受了第一次注射。其后出于种种考虑,转往上海市一院接受治疗,分别于7月14日、8月11日接受了第二、第三次注射。经过前几次注射,张军的病情渐渐好转,视力逐步提高,最后一次注射前,他的左眼视力已近0.4。

为张军治疗的,是上海市一院主持眼科工作的副主任孙晓东。

在接受注射前,张军拿到了一份《Avastin玻璃体腔内注射需知》(下称《需知》,当为“须知”——编者注)。《需知》介绍,Avastin为医师推荐用药,以往主要用于恶性肿瘤抗新生血管治疗,现国内外研究发现其对于眼部新生血管性疾病有治疗作用。但这种针剂“我国以及我院药房尚未引进”,所以每次注射前由一名患者自行买药,由当次注射病人共同平摊药费(注:玻璃体内注射Avastin所需剂量较小,按照标准剂量分配,一支100mg/瓶的药剂,可供80位病人使用,两倍剂量注射亦可供40人使用),并特别强调“药物并非医院提供”。

《需知》的背面,则印着一份《玻璃体腔内Avastin注射流程表》。这份同样以上海市一院眼科名义印刷的文件,要求患者在签署术前知情同意书后(注:玻璃体腔内注射并非一般治疗,而是手术),前往眼科门诊119室,向“卖药病人”支付药费,以此换取“注射牌”。注射牌号码与患者此前向医生领取的预约号码一致,“一定要凭预约号码才能交费”,张军对此印象深刻。

由于是“患者自行购买”,所有在上海市一院眼科接受注射的人,都没能获得Avastin的收费单据。“收钱的人有一张表,谁交了钱就画一个勾。”至今没有人知道,提前为大家支付药费的“患者”究竟是谁。接受采访的患者们,也从未看到过完整包装的Avastin针剂。

但对于张军来说,这种非同一般的买药方式已经不陌生——在北京的那家医院,他接受注射前,买药、拿药、“知情同意”的步骤,与上海市一院如出一辙。《财经》记者调查的其他患者,也有在上海其他医院做过同类注射治疗的,均遭遇类似的“自行购买药品”待遇,患者也都不能正常拿到发票等证据。

召回复查的同时继续注射

张军准备在9月8日接受最后一次手术后,第二天返回老家。意外就在这一天发生了。

8日下午接受注射后,张军在上海休息。当天傍晚,他的眼睛出现了充血、疼痛等症状。因为打过针后眼睛本来就会有点疼,他当时并未在意。到22时,张军接到了医院的电话,要求他返院复查。

接受检查后,毫无准备的张军在医生要求下迅速办理了住院手续。入院后才发现,与他症状类似的病人已经聚集于此。由于床位不足,张军等人不得不先在眼科地下室“凑合”了一下,一些人第二天才搬进了病房。此时,整个眼科已经不再接收新的病人,关闭了所有手术室,并对病区进行全面消毒。

由于病情严重,张军于11日接受了玻璃体手术。此时,他的视力已降回0.2以下。他通过网络了解到,“眼内炎”极难治愈,严重的可能致盲。接受医生建议“再打一针巩固一下”的张军后悔不迭。

《财经》记者目前了解到的最早一位报告不良反应患者,系7日12时接受首次复查。上海市一院眼科副主任医师俞素琴检查后发现,“反应很严重”,立即安排其接受静脉滴注治疗。

但当时无论是医生还是患者本人,都没有意识到事情的严重性,只是将其当成了偶发性的不良反应。吊水两天后,这位患者在另一家医院复查,被告知“眼球非常浑浊,看不到眼底”,建议他重返市一院住院治疗。9日8时许,他致电上海市一院眼科服务台,才得知出现了大规模的不良反应。

医院在召回前一批患者复查的同时,仍然继续为其他患者施行手术,让部分患者耿耿于怀——返院“复查”的患者,直到8日13时15分,还见到大批要接受这一手术的患者在排队交费。

“假药”事件被定性的一周之前,市一院开始劝导患者出院。主要理由是,患者病情已经稳定,症状明显缓解,可以出院慢慢治疗。

所有出院患者或家属都曾受到院方的单独约谈。市一院承诺,以后只要这些患者病情未痊愈,或是出现后遗症等其他状况,返院治疗将给予“绿色通道”待遇,并免治疗费。此外,医院还将对患者给予一定金额的“一次性补助”。同时患者保留诉讼的权利。

《财经》记者不完全统计得知,市一院向每位患者提供的“补助”,根据患者的病情严重程度、恢复情况等,范围在1000元至数万元不等。

在22日晚上之前,这份事先约定不能向“第三方”透露的协议很难获得患者们的认同。主要原因有三:协议中未能明确此事的性质,没有交代造成不良反应的原因;医院给予所谓的“一次性补助”,并非医疗事故中的“赔偿”,没有明确责任方;协议称由政府部门认定后对患者予以赔偿,究竟何时、怎样赔偿未见交代。

但在“假药”定性出台后,无论是视力有所恢复的张军,还是目前仍然什么也看不见的病友,都开始接受“主要责任不在医院”的说法。尽管对“假药”如何流入医院、贩卖“假药”的是谁、赔偿究竟由谁承担等一系列问题仍有不少疑虑,他们也不得不选择回家等待通知。到了23日,还在住院的患者下降至个位数。

“真药以假药论处”?

《财经》记者从一位接近此事的卫生部门人士处获悉,本次事件中的“假药”,实际为“按假药论处”,并不是冒充或所含成分不合规定的“假药”。这位消息人士证实,真正导致116名接受注射的患者中有61名出现异常反应的原因,是针剂在运输过程中保存不当,导致药物变质。

记者向上海药监局相关人士查询,对方称“此案已移交司法部门”。上海市公安部门的工作人员则称对此事不知情。

可以查证的是,Avastin对贮藏要求极高,需在2℃-8℃温度下保存,不可冷冻,不可摇晃,开封后保存时间不宜超过24小时。罗氏在“使用、处理与处置的特别说明”一项中还强调:因为产品不含有防腐剂,小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药,在给药前还应该检查有无颗粒和变色。

《财经》记者还获悉,上海市一院眼科使用的Avastin,一直都委托上海瑞安肿瘤中心一位港籍医师代购,本次亦然。《卫生部办公厅关于停止使用阿伐斯汀(Avastin)注射剂的通知》(卫发明电〔2010〕78号)(下称《通知》)中,也确认B6001B01系Avastin在香港销售的批号。

北京政法大学教授、卫生法学家卓小勤认为,Avastin疗效中不含眼疾,是上海市一院此次事件中使用的药品被认定为“假药”的主要原因。

《药品注册管理办法》第十二条规定:对已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册需按照新药申请的程序申报。卓小勤判断,Avastin“是经国家药监局注册的用于治疗癌症的新药,眼科医师将抗癌药品用于治疗眼科疾病、将静脉给药改为眼内注射,依法应当按照新药报国家药监局审批注册”,涉案药品显然未履行这一手续。

《药品管理法》第四十八条中,适用“按假药论处”的情况之一便是,所标明的适应症或者功能主治超出规定范围。

对于上海市一院眼科坚称Avastin系“患者自行购买”,卓小勤说:“第一,医院一般不使用病人拿来的药,因为它风险非常大,如果药品来源不明出了问题,医院要负责,所以这本身就是一个很不正常的行为。第二,按法律规定,医院只能用国家批准的药品,即便有特殊情况病人自己拿药来,也应该查验药品是否有国家法律规定的批号,医院显然没有这么做。”他认为,相关责任人有“故意违法”之嫌。

更广泛的“标示外使用”

但9月14日,中华医学会眼科分会主任委员黎晓新教授称,Avastin治疗眼疾,在各国都处于大范围的临床研究状态,“在中国,这种临床对于患者的治疗和研究,也是经过相关部门批准的。”

然而,上海市一院使用“患者自行购买”Avastin施行手术的做法,并不能用“临床试验”来解释——正规的药品临床试验,除了征得受试者同意外,还要安排一定比例的对照组进行比对,而且应该是免费的。既然市一院向患者“代收”了药费,说明它并没有经过临床试验审批。

进一步查证可以发现,并非临床试验而以Avastin治疗黄斑病的,绝不止上海市一院一家——前述张军等患者,在其他医院接受手术时“买药”程序类似,亦可佐证这一点。

上海市一院暴发大规模不良反应后一周,四川、湖北等省级行政单位卫生部门,于9月15日转发《通知》,主要内容包括:所有医疗机构立即停用罗氏制药公司在香港销售的批号为B6001B01的Avastin;组织对Avastin的分类清查,进行登记封存,并于次日上报省级卫生部门;做好药品不良反应监测,一经发现不良反应病例,全力救治,及时上报;加强监管,规范药品适应症和给药途径管理。

又过了一周,9月22日上午,北京市药监局宣武分局接到《北京市药品稽查办公室关于查处假药阿伐斯汀(Avastin)注射剂的函》,成立检查小组负责专项检查。当晚,上海药监局也表态,“政府有关部门将对本市范围内违法经营、使用该药品的单位和责任人依法严肃查处。”

监管层的一系列严厉举措,引起医学界强烈反应。一位来自山东的周姓眼科医生表示,倘若“标示外使用”被认定为“假药”,临床中多年来广泛“标示外使用”的许多方法,都将面临一种极为尴尬的境地。

周医生介绍,在这些“标示外使用”的疗法中,许多方法已经在业界形成一种约定俗成的惯例。“比如抗肿瘤化疗药物丝裂霉素、氟尿嘧啶(5-Fu)在一类很难治的青光眼手术中的使用,至今还没有更好的替代方式。”

Avastin的情况正是如此。该药最早由美国联邦药物管理局(FDA)许可,用于治疗大肠癌。2005年经医学家临床试验发现,由于其作用对象为抗血管内皮增生因子(VEGF),可中和黄斑部不正常的高浓度VEGF,从而抑制黄斑病恶化。艾格眼科医院院长刘保松称,目前国内通过此药治疗眼底病的至少也有10万例次以上,正是因为疗效显著才很快推广。

为什么不让它“合法”?

Avastin相对廉价,也是其迅速推广的原因之一。《财经》记者不完全统计,根据同批次注射的人员多少,每位患者每次在上海市一院注射的药物费用,约在120元至180元之间,加上手术、检查等各类经费,每次治疗金额不足千元,不少人三针即愈。若用光动疗法,该院报价高达16500元,且治疗效果很难说好于Avastin。

同为罗氏出品的另一种黄斑病专用的眼科药物Lucentis,价格也相对较高。在台湾地区,注射一次Lucentis的药价是2000美元(约合63820元台币),而注射一次Avastin的花费,仅在6000元至8000元台币之间,为Lucentis的十分之一。

罗氏为研制眼科药用Lucentis,曾花费六年时间,终于在2006年获批上市。此后的2007年10月,罗氏全资子公司基因泰克就发布声明称:到当年11月30日止,公司将不再允许经销商向综合药房直接出售Avastin。因为基因泰克发现,很多药房将Avastin简单分包装后,出售给眼科使用。

基因泰克特别指出药物分装风险,并强调Avastin没有经过正式的眼科临床试验。公司发言人称,“在我们看来,花另外六年再重新做Avastin的(眼科)研究,对急需治疗的病人是没有益处的。”

罗氏的决定对眼科医生们来说无疑是个坏消息。因为Avastin在多种眼底病中,有“近乎神奇的疗效”,且副作用较小。虽然罗氏没有进行大规模临床试验,但《需知》中写道:玻璃体内注射该药,目前报道的不良反应发生率为0.01%至0.1%不等。而使用Lucentis,眼内炎的发生率还在1.1%。

新增适应症困境

然而,无论Avastin在治疗眼疾方面有多少优点,国内医药行业网站“丁香园”的创始人、医学博士李天天指出,在国内,未经药厂临床试验而大规模用于治疗,就属违法行为。能够申请临床试验扩大适应症资格的,只有获准合法生产此药的制造商。这也正是众多“标示外用药”长年处于模糊地带的主要原因。

前述周姓眼科医生指出,如果取消“标示外使用”,医生目前的临床实践将受到巨大的冲击。“在这种情况下,今后医生们是选择遵守法律,放弃这些行之有效的方法而让患者无助,还是冒着违法的风险来继续‘标示外使用,已然成为一种取舍两难的纠结。”

周医生认为:“标示外使用”本身并非错误,也绝对不应该一禁了之,而是应该主动、合理地规范引导,使“标示外使用”以最小的风险来创造最大的收益。比如,对于一种药物的“标示外使用”,应该先在一定的范围内进行严格且自愿的临床试验,在权威的专业机构对试验结果进行科学的评估后,相关医政部门要进行法律意义上的表态,以决定是否允许这种“标示外使用”继续进行,或者可以推广使用,或者是要对这种“标示外使用”施行某种准入限制以规范之。

事实上,在美国,FDA对上市后药品的使用态度就相对宽松,并不要求医生必须在审批的适应症内用药。

不过,在周医生看来,解决“标示外使用”的最佳途径还是修改说明书标示,使那些有效、可靠、副作用可接受的“标示外使用”变成“标示内使用”。毕竟,长期游走在灰色地带,缺乏法律明文规定,逃避药监部门监督,正是药品“标示外使用”最大的法律漏洞和安全隐患——地下通道,或许会让Avastin之类对运输和储藏条件要求较高的药品,更容易出现与本次事故类似的问题。

李天天介绍了一项“标示外转标示内”使用的成功案例——原本针对心脑血管疾病研制的“伟哥”,申请新增治疗阳痿的专利,并在全球大获成功。

令人遗憾的是,由于制造商的坚持(不愿花钱检验、推广这类药物的另类效用),Avastin很难复制“伟哥”的历史。在这种尴尬的局面之下,美国国家卫生研究院下属的眼科研究所于2008年2月决定,就上述两种药物(Avastin和Lucentis)对黄斑病的作用进行平行对照临床研究。当时预计,此项研究的结果将于2年至3年后获得。到目前为止,暂未由公开渠道看到研究结论。

黎晓新则介绍,大约一个月后,国际眼科学界会出台一份基于循证医学的Avastin研究报告,其中将包括药物使用的合理性、明确适应症等。

而在国内,已经上市的老药要增补新用途,其审批过程、花费与新药几乎相同,又令其变得更为艰难。

本刊记者杨海鹏对本文亦有贡献