5-氟尿嘧啶-1-乙酸与二价金属离子配合物研究
2010-09-25廖天录董稼的
赵 强，廖天录，董稼的
(甘肃工业职业技术学院 化学与环境工程系，甘肃 天水 741025)
5-氟尿嘧啶为嘧啶类氟化物，是一种临床上广泛应用的抗癌药物, 能干扰核酸和DNA的合成，可引起肿瘤细胞凋亡，对消化道癌、胃癌、肝癌等疾病有一定疗效，但5-氟尿嘧啶对肝、肾、消化系统有较大的毒性。近年来，人们对5-氟尿嘧啶进行了大量的改良工作，发现N-取代的5-氟尿嘧啶抗肿瘤作用优于5-氟尿嘧啶[1]。5-氟尿嘧啶-1-乙酸(HL，其结构见图1所示)作为改良型低毒的5-氟尿嘧啶类衍生物备受关注，其与部分过渡金属配合物的合成与表征已有报道[2]，但其在水溶液体系中物种组成及稳定常数的研究却较少。
使用pH电位滴定法测定配离子的稳定常数是目前应用最广的办法，结果比较准确[3]。本实验在温度25℃ , 离子强度为0.1 mol/L的 KNO3溶液，高纯氮作保护气体的实验条件下，用pH电位滴定法精确测定了5-氟尿嘧啶-1-乙酸的质子化常数，确定了HL-M(II) (M = Cd、Fe、Co、Ni、Cu、Zn) 二元体系在实验条件下所存在的配合物及组成，并计算了其相应的稳定常数。
图1 5-氟尿嘧啶-1-乙酸(HL)的结构式
1 仪器及试剂
1)231型玻璃电极，232型甘汞电极， CS501型超级恒温水浴， DAB-IB型数字式自动滴定管。
2)NaOH、KNO3、5-氟尿嘧啶-1-乙酸、氮气等，其余均为实验所需分析纯试剂。
2 方法及结果
2.1 溶液的配制及标定
配制一定量NaOH溶液(用使Na2CO3得到充分沉淀的氢氧化钠过饱和溶液稀释)，以酚酞做指示剂，用基准物质邻苯二甲酸氢钾 (KHP) 对其进行标定；再以甲基橙做指示剂，用已知浓度的NaOH溶液标定实验用HCl的浓度；过渡金属离子M(II) 溶液以相应分析纯的氯化物(亚铁离子用硫酸亚铁铵晶体)溶于去离子水配制，并用标准EDTA溶液(用基准锌标定其浓度)对其浓度进行标定[4-5]。5-氟尿嘧啶-1-乙酸溶液用重量法配制，所有的溶液配制均用去离子水。本实验所有溶液浓度如表1 所示。
表1 溶液浓度
2.2 玻璃电极的校正
在实验条件下，用0.1100 mol/L的NaOH标准溶液滴定标准HCl溶液进行玻璃电极的校正，准确记录所加NaOH溶液的体积V(mL) 及所测定的电动势E (mV) 值，直至被滴定体系pH ≈ 10时停止滴定。在相同实验条件下重复三次，所得实验数据用程序GLEE计算。滴定过程中E-V曲线和Gran函数曲线[6]，见图2、3所示。
图2 滴定过程的E-V曲线图3 Gran 函数曲线
校正结果表明对5-氟尿嘧啶-1-乙酸质子化常数的测定和HL-M(II) 二元体系各级稳定常数Ki的实验数据处理的玻璃电极的参数为：
E0= 392.8±0.1 mV S = 58.57 mV/pH (斜率因子：0.99)
2.3 5-氟尿嘧啶-1-乙酸质子化常数的测定
用0.1100 mol/L的标准NaOH溶液滴定5-氟尿嘧啶-1-乙酸。在恒温(25℃)夹套滴定池中加入3.00 mL 的支持酸HCl，5.00 mL 的支持电解质KNO3, 加入HL 的体积分别为2.0mL、3.0mL、5.0mL，保持最初被滴定液体积50.0mL不变，在水溶液体系中测定5-氟尿嘧啶-1-乙酸的质子化常数。用程序Hyperquad2000处理实验数据[7]，得其拟合曲线如图4所示。
图4 5-氟尿嘧啶-1-乙酸在水溶液体系中拟合曲线
从图4中可以看到配体5-氟尿嘧啶-1-乙酸有两个明显突跃，即此配体有二级质子电离常数,通过计算得出稳定常数为：① logβ011= 8.021 ± 0.007；② logβ012= 10.74 ± 0.01。
1)计算得pK1= 2.72，由文献知苯甲酸电离常数Ka= 6.3×10-5(pKa=4.2007)，这是因为N(1) 的强吸电性[8]，使羧基上的电子向环的方向偏移，8位上的氧氢之间的结合减弱，电离常数故而减小，所以一级解离的质子是HL配体上羧基氢离子；2)pK2= 8.021, 根据文献 [10][11]，可知氨水(Kb= 1.8×10-5)和苯酚的解离常数的对数值分别是9.26、9.89。由于连接C(2) 、N(3)的是吸电子基团，且氟尿嘧啶在水相中主要以双酮形式存在[9]，由此推知当溶液pH增大时，配体HL的二级质子解离的是其N(3)或异构体形式C(2)上的羟基氢离子，本文工作尚不能确定，有待作进一步的研究。
2.4 5-氟尿嘧啶-1-乙酸-M(II)体系配合物稳定常数的测定
将被滴定溶液按nM(II)/nHL=1∶1、1∶2和1∶3的比例加入滴定池，体系测定条件如表2所示：
表2 在25℃水溶液体系中 HL-M(II) 二元体系外加试剂的摩尔量
保持最初被滴定液体积50.00 mL不变，用0.1100 mol/L的标准 NaOH 溶液滴定HL-M(II) 二元体系。固定5 mL配体5-氟尿嘧啶-1-乙酸的量，改变加入金属离子的物质的量进行滴定，实验数据用程序Hyperquad2000 处理。各二元体系稳定常数的计算结果见表3。由表知 HL-M(II) 二元体系中均存在110(p:q:s)型配合物(其可能结构如图5所示)，Cu(II)有120型配合物存在。一般情况下，Cu(II) 易于形成四配位的平面正方形结构，这一点在本实验中也得到了验证。
表3 HL与M(II)二元体系的稳定常数
图5 金属离子与5-氟尿嘧啶-1-乙酸的配位结构式
2.5 5-氟尿嘧啶-1-乙酸-M(II)(M=Fe、co、ni、cu、an、cd)体系物种分布图
在测定了5-氟尿嘧啶-1-乙酸与过渡金属M(II) 的配合物稳定常数后，我们把计算所得的稳定常数数据用程序HYSS 绘制出各二元体系在pH = 2～9的物种分布图[10](如图6所示)。
(1) Cu-L (2) Cd-L
(3) Co-L(4) Fe-L
(5) Ni-L(6) Zn-L
图6 HL-M(II)二元体系配合物在水溶液中的物种分布图
从图中我们可以看出：①对HL-M (II) (M=Cd、Fe、Co、Ni和Zn)的二元体系，当配合物含量 > 50%时，其pH值分别为3.6(Fe)、6.0(Zn)、6.4(Cd)、7.0(Ni)和7.4(Co), 形成配合物的酸度越小，则配合物越稳定，与上面测得的HL-M (II)配合物的稳定常数数值也相吻合[6.12 (Fe) > 3.70 (Zn) >3.35(Cd) >2.70(Ni) >2.38 (Co)]；②对HL-Cu (II)二元体系，当pH < 6时，水溶液中主要存在1∶1(110)型的配合物物种，随着pH值的增大，110型物种含量逐渐降低，而1∶2(120) 型的配合物物种的含量提高。
3 结语
本实验即采用此方法对5-氟尿嘧啶-1-乙酸-M (II) 的稳定常数进行了测定，并得出相应配合物的物种及其在一定pH范围内的含量分布。
1)由实验数据的计算表明，配体5-氟尿嘧啶-1-乙酸有两级质子化常数，而且pK1= 2.7对应的是羧基质子的电离；pK2= 8.021对应的是N(3)或C(2)上羟基质子的电离。
2) HL-M (II) (M=Cd、Fe、Co、Ni和Zn) 二元体系在水溶液中均含有1∶1(110)型配合物，其对应配合物的稳定性顺序为 Fe > Zn > Cd > Ni > Co。另外，Cu(II)存在1∶2 (120) 型配合物。
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