经左锁骨下动脉留置导管肝动脉化疗栓塞加灌注治疗结直肠癌肝转移疗效观察

宗登伟 郭晨阳 黎海亮 程洪涛 胡鸿涛 肖金成 郑琳 姚全军

全世界每年有945，000结直肠癌患者，其中30%发现肝转移，这些合并肝转移患者中仅有10%～20%能够行手术切除或射频治疗肝转移灶[1,2]。40余年来，不能手术切除结直肠癌肝转移癌的标准治疗方法为全身静脉化疗，而全身静脉化疗中位生存期仅为12.1月[3]。大部分患者肝脏为结直肠癌唯一转移器官，转移瘤血供主要为肝动脉，正常肝组织血供主要为门静脉，因此，结直肠癌肝转移可行肝动脉化疗栓塞。文献表明，肝动脉药物灌注疗效优于全身静脉化疗[4]。本研究对不能手术及射频治疗且内科化疗无效结直肠癌肝转移患者进行肝动脉化疗栓塞及经左锁骨下动脉留置导管药物灌注治疗，取得较好疗效，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 患者一般资料

2005年10月至2006年10月50例结直肠癌肝转移患者，男34例，女16例，年龄42～75岁（平均61岁）。入选标准：1）结直肠癌术后肝转移，静脉化疗后进展, 其中36例患者行Folfox4方案化疗（奥沙利铂85mg/(m2d),IVgtt 2h, D1,q2w, 亚叶酸钙200mg/(m2d),IVgtt 2h, D1,2, q2w, 氟尿嘧啶400mg/(m2d), IV, 600mg/(m2d)，CIV，22h ,D1,2,q2w），平均化疗4周期（2～6周期），14例行folfri方案化疗（伊立替康150mg/(m2d), IVgtt 1h, D1, q2w, 亚叶酸钙200mg/(m2d)，IVgtt 2h, D1,2, q2w, 氟尿嘧啶400mg/(m2d),IV, 600mg/(m2d)，CIV，22h ,D1,2, q2w），平均化疗4周期（2～6周期）；2）预计生存期≥3月；3）ECOG评分≤2；4、WBC≥3.5×109，血小板≥50×109，胆红素＜正常值上限1.5倍，ALT及AST＜正常值上限3倍，肌酐＜120umol/l，PT延长＜4秒；5）无周围神经病变，无心肺功能衰竭，无严重冠心病。

1.2 治疗方法

图1 患者，女，55岁，结肠癌术后6月发现肝内多发转移，行folfox4方案静脉化疗2周期后病灶增多，改行3周期TACE+TAI治疗后复查CT病变完全消失

常规Seldinger方法穿刺左锁骨下动脉，穿刺成功后透视下置入超滑导丝，撤出穿刺针，顺导丝送入Cobra导管，行腹腔干、肠系膜上动脉造影明确病灶供血动脉、大小、分布及血供情况，确定栓塞剂用量（超液化碘油2～10ml，奥沙利铂50mg），将导管至于肝固有动脉，先行肝动脉化疗栓塞（TACE），栓塞完毕后用肝素盐水封闭造影导管，尾部接三通，固定导管并包扎，患者送回病房，继续行肝动脉灌注化疗（TAI），根据folfox4方案用药：奥沙利铂1.0加入5%GS500m经导管匀速泵入（持续2小时），CF0.3加入5%GS250ml静脉滴注（2小时），5-Fu1.0/m2加入5%GS500ml经导管匀速泵入（持续44小时），灌注完毕后用肝素盐水10ml封闭导管。灌注同时给予止吐、保护胃粘膜、保肝及对症支持治疗药物。第15天重复肝动脉灌注化疗（TAI）（化疗前行X线透视了解导管有无移位），用药完毕后拔除锁骨下导管，局部压迫止血，包扎，穿刺处沙袋压迫4小时。第29天重复上述治疗（TACE+TAI）。出现下列情况时停止治疗：1）疾病进展；2）出现难以耐受的毒副反应；3）患者要求终止治疗；4）治疗后病灶缩小，能够行外科切除或射频消融治疗。

1.3 疗效评价[5]

采用RECIST标准评价疗效。1）目标病灶评价：CR：所有目标病灶消失；PR：基线病灶长径总和缩小≥30%；PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；SD：基线病灶长径总和有缩小但未达到PR或有增加但未达到PD。2）非目标病灶的评价：CR：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常；SD：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在；PD：出现一个或多个新病灶和/或存在非目标病灶进展。

1.4 随访

随访项目包括：一般检查（体重，ECOG评分），实验室检查（肝肾功能，凝血四项，肿瘤标记物，包括CEA、CA199、CA724），心电图，胸片，腹部及盆腔增强CT。影像学资料随访至患者死亡。

1.5 统计学方法

运用SPSS13.0软件计算中位生存期、中位无疾病进展生存期和1、2年累计生存率。

2 结果

2.1 疗效

本组50例患者共治疗124周期（1～4周期，平均2.5周期）。2例（4%）完全缓解（CR）（图1），15例（30%）部分缓解（PR）（图2），10例（20%）病变稳定SD，19例（38%）病变进展（PD），总有效率（CR+PR）34%。4例（8%）失去随访。

2.2 生存状况

50例患者，至2009年10月，42例患者已死亡（24例死于全身多发转移恶病质，14例死于肝昏迷，3例死于肝肾综合征，1例死于消化道大出血），4例失去随访，4例仍存活。1年生存率82%，2年生存率30%。从诊断肝转移始中位生存期38月，从介入治疗始中位生存期22月，中位无疾病进展生存期10月（图3，4）。

2.3 并发症

50例患者124周期治疗中，大部分在化疗栓塞后出现栓塞后综合征（发热、呕吐、肝区疼痛），给予对症治疗后1～7天消失。1例患者在第3周期治疗期间发热超过39°C，血培养提示细菌感染，根据细菌培养给与敏感抗生素3天后体温恢复正常。3例患者出现Ⅲ度骨髓抑制，1例在第2周期出现，2例在第4周期出现，给予粒细胞集落刺激因子（里亚金针，300ug），治疗后均在3天内恢复正常，无患者出现Ⅳ度骨髓抑制。3例患者出现Ⅲ度消化道反应，主要表现为腹泻，2例给予蒙脱石散（思密达）后3天恢复正常，1例给予易蒙停口服2天后恢复正常，无患者出现Ⅳ度消化道反应。50例患者均未出现严重并发症。

图2 患者，男，65岁，直肠癌术后14月发现肝脏多发转移，行2周期folfri方案静脉化疗3周期后部分病灶增大，改行TACE+TAI治疗后复查CT病变内碘油沉积好，病变明显缩小及减少

图3 患者生存率曲线

图4 患者无疾病进展生存曲线

3 讨论

肝动脉灌注化疗是建立在肝脏供血生理学的基础之上。正常肝脏营养血供主要是门静脉提供，而肝肿瘤主要是肝动脉提供。肝动脉灌注化疗使肝脏的药物浓度为全身的100～400倍，而瘤区药物浓度高于正常肝组织5～20倍。TACE能够提高肿瘤病灶的药物浓度，其有效率高于全身化疗[6]。本研究采用TACE+TAI治疗转移性肝癌的优点为：奥沙利铂+超液化碘油行TACE，并在TACE后经留置动脉导管的给药方式，兼顾化疗药的全身总剂量、原发病灶的局部药物浓度、以及转移性肝癌具有动脉与门静脉双重供血的特点。本研究患者为内科化疗无效患者，有效率达34%，表明该治疗方法有效，且明显优于静脉化疗。

奥沙利铂对胃肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株及多种肿瘤有显著抑制作用。奥沙利铂联合5-FU、LV能增强其抗肿瘤活性。并对5-FU耐药的肿瘤细胞有效。5-FU的半衰期很短，只有10～20分钟，持续静脉滴注可以使更多肿瘤细胞进入对5-FU敏感的S期。有报道大剂量CF加5-FU持续静脉滴注48小时治疗结直肠癌可提高有效率，降低不良反应[7]。

文献报道，经肝动脉给予化疗药物，首过效应明显，可以提高肝内化疗药物浓度，同时可以在肝脏内清除，可以明显减少肝外器官对药物的吸收量，从而降低全身毒副反应[8]。本研究患者3例出现Ⅲ度骨髓抑制，给予升白药物治疗后均在3天内恢复正常，无患者出现Ⅳ度骨髓抑制。3例患者出现Ⅲ度消化道反应，对症治疗后均在短期恢复正常，无患者出现Ⅳ度消化道反应。

经皮穿刺左锁骨下动脉留置导管技术成熟，未发现与左锁骨下动脉留置导管引起的出血及局部血肿。1例患者在第3周期治疗发热超过39℃，血培养提示细菌感染，根据细菌培养给与敏感抗生素3天后体温恢复正常。通过腹股沟、锁骨下或剑突下等部位埋植肝动脉泵，技术操作较左锁骨下动脉留置导管复杂，并且有一定并发症，包括伤口愈合不良、感染、泵管堵塞移位等[9]。

对于结直肠癌肝转移患者，左锁骨下动脉留置导管肝动脉化疗栓塞加灌注是一种有效的治疗方法。近来有文献报道经肝动脉注入放射性微粒及基因药物治疗原发性肝癌及肝转移癌，可以延长治疗周期和提高疗效[10,11]。

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