化学类抗肿瘤药物的研究进展

陆晓晶(浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014)

化学类抗肿瘤药物的研究进展

陆晓晶(浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014)

介绍了化学类抗肿瘤药物的研究进展，并对其化学合成方法进行评价。

抗肿瘤药物；烷化；蒽环；铂络合物；合成；综述

恶性肿瘤严重威胁着人类的生命。据第三次全国居民死因调查结果显示，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，占17.9%，且发病率呈上升趋势。近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42%。在35~59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。目前在全世界乃至中国，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。寻找有效的抗癌药物与方法，彻底攻克癌症，是世界医学界重要的研究课题。因此，各国长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得了重大进展。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，化学类抗肿瘤药在其中起着重要作用，化学类抗肿瘤药是指作用于DNA化学结构的药物，属于细胞毒类药，本文就目前化学类抗肿瘤药物的研究作简要阐述。

1 烷化剂

1.1 烷化剂发展概况

烷化剂又称烷基化剂，是最早问世的细胞毒类药物，主要用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，也可用于恶性肿瘤特别是小细胞肺癌所致的上腔静脉综合症。常用的烷化剂有环磷酰胺、氮芥、噻替哌、环已亚硝脲、马利兰(白消安)、氮烯米胺、甲基苄肼等，其中环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂[1]。早在1932年，在法国已经报道了烷化剂对肿瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小鼠实验中能抑制Ehrlich癌，从而在临床用于治疗乳癌，并观察到肿瘤消退。第二次世界大战末，出现了一次被称做"巴里灾难"的意处事件，驱使人们重新研究具有烷化作用的化合物。抗癌作用的烷化剂可分为以下几类：氮芥衍生物、亚硝基脲衍生物、乙撑亚胺类、甲烷磺酸酯类、三氮烯咪唑类和肼类。

1.2 烷化剂的合成

1.2.1亚硝基脲衍生物（卡莫司汀的合成）[2]

以脲素为原料，经缩合、开环、氯化、亚硝化而得到目标化合物，这种方法原料易得且价格便宜，操作比较方便。此产品为广谱抗癌药，对何杰金氏病和急性白血病有较好的疗效，对乳腺癌、肺癌、脑瘤和癌的骨转移等也有一定疗效。

1.2.2乙撑亚胺类(噻替派的合成)

在三乙胺存在下，硫氯化磷于低温无水苯中和乙烯亚胺缩合得到粗产品，经过石油醚重结晶纯化。这类物质对乳腺癌等有较好疗效，局部刺激性小，选择性高，是直接注入肿瘤内的首选药物。

1.2.3甲烷磺酸酯类衍生物（白消安的合成）[3]

以硫脲为起点经三步反应，即甲基化反应，氯化反应和缩合反应合成白消安，首先以甲苯为溶剂，硫脲和硫酸二甲脂反应生成甲基异硫脲（有一定的溶解度，反应后，可直接加水）。再往水溶液中加适量氯仿或苯，在0℃下通氯气至饱和。最后以吡啶作催化剂，在0～150℃下，4-丁二醇和甲烷硫酰氯反应得到白消安粗产品。最后用丙酮重结晶后可得白消安精品。

1.2.4三氮烯咪唑类和肼类（氮烯咪胺的合成）

合成路线以ALC(5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺)为原料，重氮化生成重氮内盐后，低温下二甲胺缩合成得到。

2 铂络合物抗肿瘤药物

2.1 铂络合物发展概况

自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。现已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主的市场用药。至今仍不断有新的顺铂类配合物被合成并应用于临床试验。据统计，在我国的抗肿瘤化疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占化疗方案的70%~80%[4-5]。

第一代铂化合物顺铂作为一种广谱抗癌药，对睾丸、卵巢、头、颈部等多处肿瘤有效，是治疗睾丸癌、卵巢癌的的主要治疗药物[6]。但同时有三个缺点：耐药性和累积且不可逆的毒性以及低溶解性。第二代铂化合物卡铂具有比顺铂更高效、低毒（尤其肾脏毒性和呕吐）且有较高的水溶性和稳定性。但对膀胱癌和颈部癌的的治疗效果不如顺铂好，且有骨髓抑制等副作用。与第一、二代相比，第三代铂化合物具有以下优点[7]：①与顺铂无交叉耐药性；②较好的口服吸收性；③与顺铂不同的剂量限制性毒性谱。奥沙利铂可以治疗对铂类药物耐药的进展期卵巢癌，部分Ⅲ期临床实验提示其对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效[8]。

2.2 铂络合物的合成

2.2.1顺铂的合成

顺铂合成以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现：首先加入KI转化成K2PtI4，与氨水反应，制备出相应的cis-[Pt(Ⅱ)I2(NH3)2]中间体。中间体与AgNO3(或Ag2SO4/Ag2O)反应,过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+母液。最后母液与KCl反应，制得顺铂[9-10]。

该方法的优点是纯度高，重现性好，缺点是合成周期长，使用高价化学试剂硝酸银及产生难处理的碘化银渣，铂的利用率低。

2.2.2卡铂的合成

关于卡铂的合成，在国内外专利和文献中有较多报道[11-17]，现举例如下：

在中国专利CN101230078A中，报道了卡铂的合成方法，合成路线如下：

以顺式-二碘二胺合铂为原料，在避光条件下加入Hg2(NO3)2悬浊液反应，滤除碘化亚汞，滤液升温后加入1,1-环丁基二羧酸钠反应，得到卡铂产品。该方法避免引进杂质Ag+，由于卡铂直接从溶液中析出，缩短了制备卡铂的流程，但是该方法容易产生聚合物，粗品结块，提纯难度大。

中国专利CN10475600中，报道了卡铂的合成方法，合成路线如下：

该方法工艺简便,避免了杂质Ag+的引入的同时，副产物颗粒大，过滤易除去，使得产品纯度较好，目标产物收率高。

2.2.3奥沙利铂的合成

奥沙利铂 （Oxaliplatin）是以草酸根及反式-左旋-1,2环己二胺（DACH）作配体与二价金属铂形成的配合物，以卤亚铂酸钾、环己二胺为起始原料的合成方法是其通用方法。1979年Kidani[18-19]等，首次公开了奥沙利铂的合成步骤：首先二氯环己二氨合铂与硝酸银的溶液进行反应,再除去氯化银沉淀,最后加入草酸等二元酸进行反应。

随后有大量文献针对上述工艺在实际生产中存在的问题提出改进方法的报道，但总体合成路线未有改变[20-25]。现举例如下：

中国专利CN101054396，以顺式-二卤（反式-（-）-1，2-环己二胺）合铂为反应物，在避光条件下将其和硝酸银以及草酸盐一起加入到去离子水中，氮气保护下反应，反应完成后滤除卤化银沉淀，浓缩反应液便可得到奥沙利铂。

其中，X为Cl或I；M为K、Na或NH4+。

专利CN101343291，提出以顺式-二碘（反式-左旋-1，2环己二胺）合铂作为反应底物，与草酸汞通过下列反应得到目标产物奥沙利铂：

此方法提供的产品几乎不引入重金属，且具有工艺简便、收率高、铂利用率高而生产成本低的优点。

3 蒽环类抗肿瘤药物

蒽环类抗肿瘤药物是在结构上具有蒽并一个六元环为基础带有侧链和一氨基糖的化合物。它们结构相似，作用机制相仿，在体内、体外都具有抗肿瘤作用，被广泛应用于血液系统恶性肿瘤的细胞周期非特异性化疗药物。蒽环类抗肿瘤药物品种繁多，以阿霉素（ADM）为代表，包括表阿霉素、柔红霉素、阿拉克霉素、洋红霉素、米托蒽醌、洛索蒽醌等药物。

蒽环类药物是最具活性的抗肿瘤药物之一，对造血系统和实体瘤具有高效的作用。在临床化疗方案中蒽环类药物呈现出明显的剂量-效应线性关系，但随着剂量的增加，其骨髓抑制、心脏毒性、肾脏毒性、脱发等副作用也愈加突出，尤其是心脏毒性的积累，限制了它的长期使用[26]。1973年Lefrak首次报道了该类药物的心脏毒性作用，并且认为心脏毒性比其他副作用更危险。因此，蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性限制了其在肿瘤治疗中的应用。

4 破坏DNA的抗生素

丝裂霉素（Mitomycin，MMC），其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链空叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂。属细胞周期非特异性药物。抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。

博来霉素(bleomycin，BLM)为含多种糖肽的复合抗生素，主要成分为A2。BLM能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA的复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药物，但对G2和M期细胞作用较强。主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等),也可用于淋巴瘤的联合治疗。

4.1丝裂霉素（Mitomycin，MMC）的合成[27-28]

以叠氮苯丙烯酰苯为原料，在SnCl4的存在下与5-乙硫基-2-三甲基酰甲硅烷氧酰呋喃缩合引入五元环并进一步环化引入六元环，最后通过一系列的化学反应生成异丝裂霉素A。异丝裂霉素A在异丙醇铝的甲醇溶液中缩环生成丝裂霉素A，后者再经氨解作用生成丝裂霉素C。

5 结语

随着抗肿瘤药物的发展，肿瘤患者的生存质量显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能。也许不久的将来肿瘤完全可以象糖尿病、高血压一样作为一种可以控制的慢性病，与机体长期"和平共处"。对于发展中国家来说，成本相对低廉、合成工艺相对简单的化学合成靶向抗肿瘤药物的开发无疑会受到制药企业的青睐，也将会为更多肿瘤患者带来福音。

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Current Status of Investigations for Chemotherapeutics

LU Xiao-jing
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China)

The recent progress of chemotherapeutics was described.The synthesis methods of them were evaluated.

chemotherapeutics；alkanization；anthracene nucleus；platinum drugs；synthesis；review

1006-4184（2010）07-0008-04

2010-03-17

陆晓晶（1984-），女，浙江临安人，在读硕士研究生，从事抗肿瘤药物合成研究工作。