酯化分离反式对乙酰氨基环己醇新工艺

应素华 王凌云 张增礼

(浙江台州清泉医药化工有限公司，浙江台州317300)

酯化分离反式对乙酰氨基环己醇新工艺

应素华 王凌云 张增礼

(浙江台州清泉医药化工有限公司，浙江台州317300)

采用醋酸酐酯化重结晶分离法从对乙酰氨基环己醇顺反混合异构体中分离得到反式对乙酰氨基环己醇。实验结果表明，反应的较佳工艺条件为：n(对乙酰氨基环己醇):n(醋酸酐)=1:1.4，结晶温度10~15℃，重结晶溶剂为乙酸乙酯、甲苯、异丙醚或氯仿，可获较高的收率和纯度。

酯化；重结晶；分离；反式对乙酰氨基环己醇

反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯经水解后可得反式对氨基环己醇，反式对氨基环己醇是一种重要的医药中间体，可用于祛痰药氨溴索[1]等多种药物的合成。反式对氨基环己醇的文献合成方法主要是通过对乙酰氨基酚氢化得到顺反混合的对乙酰氨基环己醇，再进一步分离顺反异构体，水解可得反式对氨基环己醇。由此可见，其关键步骤在于对乙酰氨基环己醇顺反异构体的分离。目前主要的方法有：(1)顺反混合的对乙酰氨基环己醇经过分级结晶得到反式对乙酰氨基环己醇[2]，再经水解可得反式对氨基环己醇，但是从顺反比为(20:80)的对乙酰氨基环己醇两次结晶只得到41%左右的反式对乙酰氨基环己醇；(2)顺反混合的对乙酰氨基环己醇先水解得到对氨基环己醇，对氨基环己醇再与丙酮反应，其中的反式对氨基环己醇选择性的与丙酮生成反式希夫碱，再次水解可得反式对氨基环己醇[3]。该方法通过选择性的反应来分离顺反异构体，但是增加了反应步骤；(3)对乙酰氨基环己醇分级结晶后的含有较多顺式对乙酰氨基环己醇的母液可通过Raney-Ni催化剂重新经过脱氢加氢反应转构，得到反式构型较多的对乙酰氨基环己醇，再通过分级结晶得到反式异构体，水解后得到反式对氨基环己醇[4]。这个方法可作为前几种方法的有效补充。发展方便有效的反式对乙酰氨基环己醇分离方法仍然仍然具有重要的应用前景。

我们查阅文献发现Marinko P[5]小组报道了反式对氨基环己醇与乙酸酐反应可以定量得到反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯。由此我们设想采用醋酸酐酯化对乙酰氨基环己醇，通过结晶分离得到反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯。

1 实验部分

1.1 实验原料

对乙酰氨基环己醇（顺反比30:70），醋酸酐（工业级），乙酸乙酯，氯仿，甲苯，异丙醚。

1.2 反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯的合成

在20~45℃之间将对乙酰氨基环己醇顺反混合异构体加入乙酸酐中，加毕回流反应1~5 h，反应液在80~100℃之间减压蒸馏除去乙酸和过量的乙酸酐，冷却后加入溶剂，再次加热回流至固体完全溶解，冷却到0~15℃保持2 h，过滤，固体即为反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯。熔点158~161℃，纯度由液相色谱测定。

2 结果与讨论

为了确定最优的反应条件，我们对反应物的投料比、结晶温度以及结晶溶剂等作了详细的研究。

2.1 对乙酰氨基环己醇与醋酸酐投料比对分离效果的影响

我们将1 mol的对乙酰氨基环己醇 （顺反比为30:70）与不同比例的醋酸酐混合后回流，减压除去生成的乙酸和过量的醋酸酐，余下固体加入500 mL乙酸乙酯，再次加热回流至固体完全溶解，冷却到10℃保持2 h，过滤，所得固体经测试熔点均在158~161℃之间，与文献报道反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯熔点吻合。其一次结晶收率总结在表1。可以看出采用等当量的醋酸酐一次结晶收率最低，随着醋酸酐过量，一次结晶收率逐渐升高，不过，醋酸酐过量超过1.5 mol以上，一次结晶收率又有所回落。当对乙酰氨基环己醇与醋酸酐为1:1.4时得到最好的一次结晶收率，色谱纯度也达99.6%。

表1 对乙酰氨基环己醇与醋酸酐投料比对分离效果的影响

2.2 结晶温度对分离效果的影响

在确定了对乙酰氨基环己醇与醋酸酐的最优投料比(1:1.4)后，我们以乙酸乙酯作为结晶溶剂，对不同结晶温度进行了考察。从表2可以看出，低温可使一次结晶收率显著提高，

但是纯度却有所下降，综合收率及温度可控性，我们认为10~15℃为最佳结晶温度。

表2 结晶温度对分离效果的影响

2.3 重结晶溶剂对分离效果的影响

考察了反应物投料比与结晶温度后，我们对结晶溶剂也进行了筛选。在反应减压除去生成的乙酸和过量的醋酸酐后，余下固体加入500 mL工业上常用的溶剂乙酸乙酯、甲苯、异丙醚或氯仿，再次加热回流至固体完全溶解，冷却到10℃结晶，结果见表3。我们高兴的发现这几种溶剂都可以以较好的一次结晶收率和高达99%以上的液相纯度获得所要的反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯。

表3 重结晶溶剂对分离效果的影响

3 结论

我们采用醋酸酐酯化对乙酰氨基环己醇，所得的醋酸酯通过一次结晶可以以51%~56%的收率（以原料中反式异构体含量计收率可达72%~80%）获得高纯度的反式对乙酰氨基环己醇醋酸酯，可使用的重结晶溶剂范围较广。和直接将对乙酰氨基环己醇分级结晶相比，一次结晶收率较高，有较好的工业应用前景。

[1](a)余书海,田世雄,何文.等.盐酸氨溴索的合成[J].中国医药工业杂志,1996,27(10):435-437;(b)贾伟元.氨溴索合成路线图解[J].中国医药工业杂志,1995,26(5):235-237;(c) Robert R F,Robert B S.Synthesis of 7-azabicyclo[2.2.1]heptane, exo-2-chloro-7-azabicyclo[2.2.1]heptane,and derivatives[J].Can. J.Chem.,1970,48:2065-2074.

[2](a)Lehmann,B.Process for the preparation of trans-4-aminocyclohexanol:EP,909753[P].1999-04-21.(b)Manufacture of hydroaromatic amino-alcohols and derivatives thereof:GB, 454042[P].1936-09-23.

[3]Rátz I,Benkó P,Cyclohexanol derivaive:GB,2239242 [p],1991-06-26.

[4]杨能渭,徐正林.4-乙酰氨基环己醇的顺反立体异构化工艺[J].高校化学工程学报,2002,16(2):189-193.

[5]Marinko P,Oberza A,Peterlin-Masic L,et al.Synthesis of 2-amino-7,8-dihydro-6(5H)-quinazolinone,2,4-diamino-7, 8-dihydro-6 (5H)-quinazolinone,5,6,7,8-tetrahydro-2,6-quinazoline-diamine and 5,6,7,8-tetrahydro-2,4,6-quina zolinetriamine dervaives[J].J.Heterocycl.Chem.,2000,37:405-409.

A New Process on Separating of Trans-4-acetamidocyclohexanol by Esterification

YING Shu-hua,WANG Lin-yun,ZHANG Zhen-li
(Zhejiang Taizhou Qingquan Medical&Chemical Co.,Ltd.,Zhejiang,Taizhou 317300,China)

Trans-4-acetamidocyclohexanol was separated from 4-acetamidocyclohexanol cis-trans mixed isomers by using acetic anhydride esterification and crystallization separation method.Results of the experimentsindicate that the best condition of reaction was as follows:4-acetamidocyclohexanol：acetic anhydride at 1:1.4, recrystallization temperature 10~15℃,recrystallization solvent was ethyl acetate,toluene,isopropyl ether or chloroform,a higher yield and good purity of the product can be achieved.

esterification;recrystallization;separation;4-acetamidocyclohexanol

1006-4184（2010）07-0006-02

2010-03-23

应素华（1972-），女，工程师，主要从事精细化工中间体合成技术研发工作。