芳香化酶抑制剂手术前治疗绝经后乳腺癌的疗效观察

张柏林 徐晓洲 王翔 郑闪 吕宁 高继东 张保宁 杨迅

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所腹部外科，*病理科，北京 100021

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势。据1998年—2002年期间全国肿瘤登记中心统计，乳腺癌发病率已位居我国女性恶性肿瘤的首位［1］。自Beatson［2］应用卵巢切除术治疗局部晚期乳腺癌至今，乳腺癌的内分泌治疗已有超过百年的历史。本院乳腺疾病诊治中心自2006年—2009年期间对45例绝经后激素受体阳性乳腺癌患者在手术治疗前给予第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibiter，AI）治疗，近期疗效总结如下。

1 资料和方法

1.1 入选标准 入选标准：符合NCCN治疗指南绝经标准的初治患者；组织病理证实为浸润性癌；雌激素受体（estrogen receptor，ER）或孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性；乳腺病灶可评价。

1.2 临床资料 本组45例均为女性患者。中位年龄73岁（54岁～89岁）。病史2周～10年。乳腺肿瘤最大径2～25 cm。肿瘤T分期1期2例，2期22例，3期10例，4期11例。影像学诊断显示，无腋窝淋巴结转移21例，伴腋窝淋巴结转移22例，诊断锁骨上淋巴结转移2例。治疗前肿瘤TNM分期（AJCC第6版），Ⅰ期2例，Ⅱ期25例，Ⅲ期15例，3例患者就诊时发现远处转移（Ⅳ期）。肿瘤病理类型分别为浸润性导管癌（34例），黏液腺癌（3例），乳头状癌（2例），富含脂质癌（1例）以及不能分类的浸润性癌（5例），其中ER阳性42例，ER阴性/PR阳性3例。

1.3 治疗方法 本组患者全部接受第三代AI（依西美坦，商品名阿诺新，辉瑞制药有限公司，每天25 mg，25例；阿那曲唑，商品名瑞宁得，阿斯利康制药有限公司，每天1 mg，19例；来曲唑，商品名弗隆，诺华制药有限公司，每天2.5 mg，1例）治疗。中位治疗时间6个月（2～36个月）。以临床测量、超声诊断及X线检查测量肿瘤最大径，按照WHO实体瘤评价标准评价疗效。

1.4 统计处理 使用SPSS 10.0软件包进行统计学分析，用χ2检验对各组数据之间的差异进行显著性检验（双侧概率检验），检验水准为α=0.05。

2 结 果

临床疗效 CR 2例（4.4%），PR 28例（62.2%），总缓解率66.7%；SD 12例（26.7%），其中5例接受手术治疗，7例非手术治疗，12例患者治疗稳定时间均超过6个月；临床获益率93.3%。PD 3例（6.7%），其中2例分别获得治疗稳定时间12周和16周。本组2例患者死于肿瘤进展，1例患者治疗7个月后死于糖尿病并发症，其肿瘤评价为PR。主要不良反应包括皮肤潮红（4例）、乏力（11例）、骨关节疼痛（12例）、上肢及颈部皮疹（1例），无患者因不能耐受而停止治疗。患者接受治疗的临床缓解率与治疗时间（P=0.002）和ER表达水平（P=0.043）相关（表1）。本组14例患者治疗后接受手术，其中改良根治术11例，肿瘤切除1例，乳房单纯切除2例。

表1 影响临床缓解的因素Tab.1 In fluential factors to clinical response n (%)

3 讨 论

新辅助治疗在乳腺癌治疗方面日益受到重视。研究结果显示［3-5］，单独使用内分泌治疗的局部复发率高于手术治疗或手术序贯内分泌治疗，但是在总生存方面无显著差异。因此对于不易手术治疗的患者，单独使用内分泌治疗仍然是一种可选择的治疗方法。在绝经后激素受体阳性患者中进行的新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的对照研究结果也显示前者具有良好的应用价值，接受3个月AI治疗患者期病灶缓解率与接受4个周期新辅助化疗（多柔比星/紫杉醇3周方案）患者相似［6］。

多项临床试验采用的新辅助内分泌治疗指征为绝经后、ER阳性的局部进展期（T≥3 cm）或可手术切除的大肿瘤。与他莫昔芬相比，手术前接受AI治疗3个月可提供保乳手术率［7］。P024试验中位随访61.2个月结果显示，接受AI新辅助内分泌治疗降期患者全部获得无复发生存。新辅助内分泌治疗不仅可以改善患者疗效，对于不宜接受化疗、手术治疗以及放疗的老年患者，可以尝试用新辅助内分泌治疗来控制乳腺癌发展。

新辅助内分泌治疗能否受益最主要的评判标准是ER状况［7-9］，本组结果也显示ER高表达（+++）患者治疗缓解比例显著高于表达水平低（-～++）的患者，分别占全部患者的57.8%和8.9%（P=0.043）。

目前对新辅助内分泌治疗的持续时间尚无共识［10］。本组患者治疗缓解率随治疗时间延长而提高，治疗2～3个月、4～5个月和6个月以上的临床缓解病例分别占全部病例的8.9%、17.8%和40.0%（P=0.002）。两项小样本研究结果显示，使用来曲唑治疗8个月缓解率显著优于治疗4个月患者（90% vs 57%，P=0.039），而来曲唑治疗6个月的临床缓解率可达83%［11-12］。此外，使用依西美坦治疗6个月的临床缓解率为45%，病理完全缓解率达5%［13］。上述结果表明，新辅助内分泌治疗时间应超过4个月，延长治疗时间可以提高缓解率。在严密随访条件下可以考虑延长治疗时间至6～12个月，对于治疗持续缓解以及适合接受保乳治疗患者尤为重要。

治疗后缓解的病例存在肿瘤进展的风险，Le Scodan等［14］发现原发病灶的局部根治性治疗可以改善患者预后，对于无禁忌症并且预期寿命超过24个月的老年患者，完成新辅助内分泌治疗应实施手术治疗。本组病例中观察到5例患者在治疗缓解后出现肿瘤进展，时间最早的出现在治疗的第4个月，最迟的出现在第26个月。对于伴有远处转移的晚期患者，对乳腺原发病灶选择合理的处理方式尤为重要。此外，新辅助治疗后保乳治疗应严格按照适应症选择病例［15］。

综上所述，新辅助内分泌治疗是治疗激素受体阳性乳腺癌患者的有效方法，同时建议在严密观察下治疗期限应不少于6个月。

［1］ 张思维, 陈万青, 孔灵芝, 等.中国部分市县1998-2002年恶性肿瘤的发病与死亡［J］.中国肿瘤, 2006, 15： 430-448.

［2］ Beatson GT.On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma： suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases［J］.Lancet, 1896, 2： 104-107.

［3］ Gazet JC, Ford HT, Coombes RC, et al.Prospective randomized trial of tamoxifen vs surgery in elderly patients with breast cancer［J］.Eur J Surg Oncol, 1994, 20(3)： 207-214.

［4］ Gazet JC, Markopoulos C, Ford HT, et al.Prospective randomised trial of tamoxifen versus surgery in elderly patients with breast cancer［J］.Lancet, 1988, 1(8587)： 679-681.

［5］ Fennessy M, Bates T, MacRae K, et al.Late follow-up of a randomized trial of surgery plus tamoxifen versus tamoxifen alone in women aged over 70 years with operable breast cancer［J］.Br J Surg, 2004, 91(6)： 699-704.

［6］ Fennessy M, Bates T, MacRae K, et al.Late follow-up of a randomized trial of surgery plus tamoxifen versus tamoxifen alone in women aged over 70 years with operable breast cancer［J］.Br J Surg, 2004, 91(6)： 699-704.

［7］ Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al.Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination： the immediate preoperative anastrozole,tamoxifen, or combined with tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial［J］.J Clin Oncol, 2005,23(22)： 5108-5016.

［8］ Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al.Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on post neoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics［J］.J Natl Cancer Inst, 2008, 100(19)： 1380-1388.

［9］ Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al.Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1-and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer： evidence from a phase Ⅲ randomized trial［J］.J Clin Oncol, 2001, 19(18)： 3808-3816.

［10］ Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, et al.Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer： an update［J］.J Clin Oncol, 2006, 24(12)：1940-1949.

［11］ Paepke S, Tulusan A, Kiesel L, et al.A multi-center study of pre-operative treatment with letrozole for optimal duration of treatment in postmenopausal women with ER and/or PGR positive breast cancer［J］.Proc Am Soc Clin Oncol, 2003,22： 321.

［12］ Llombart-Cussac A, Galan A, Fuster C, et al.Phase Ⅱ trial with letrozole (2.8 mg) to maximal response as neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal patients with ER/PgR+operable breast cancer［J］.The Breast, 2007, 16 (Suppl 1)：49-50.

［13］ Deeks ED, Scott LJ.Exemestane： a review of its use in postmenopausal women with breast cancer［J］.Drugs, 2009,69(7)： 889-918.

［14］ Le Scodan R, Stevens D, Brain E, et al.Breast cancer with synchronous metastases： survival impact of exclusive locoregional radiotherapy［J］.J Clin Oncol, 2009, 27(9)：1375-1381.

［15］ 张保宁, 张柏林.乳腺癌保乳治疗的患者选择.中华乳腺病杂志, 2008, 2(5)： 506-513.