CXCR4和CXCR7在肿瘤中的研究进展

邱明远 综述 李健文 郑民华 审校

上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科，上海市微创外科临床医学中心，上海 200025

趋化因子（chemokine）是细胞因子超家族成员中一大类具有化学趋化作用的小分子蛋白质（相对分子质量在8×103～15×103）。其与相应的受体结合后，在胚胎发育、血管生成、造血、动脉粥样硬化、炎症、肿瘤和艾滋病等多种生理或病理过程中发挥重要作用。目前已经发现至少有50多种趋化因子和20种趋化因子受体［1］。自Muller等［2］首次报道趋化因子受体和肿瘤转移有关系之后，越来越多的趋化因子受体在随后的研究中被发现与肿瘤发展的许多过程密切相关。过去认为CXCR4是趋化因子CXCL12的唯一受体，然而最近研究发现CXCL12尚存在CXCR7这一新的受体［3-4］，CXCL12/CXCR7生物轴同样在肿瘤发展过程中起重要作用。下面分别就CXCR4和CXCR7在肿瘤中的表达、促进肿瘤增殖和转移、促进血管新生以及肿瘤治疗方面的研究进展做一阐述。

1 CXCR4概述CXCR4属于高度保守的7次跨膜G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR），由352个氨基酸组成，其编码基因位于染色体2q21，其胞外N端区与配体结合，胞内区则与G蛋白偶联，C端含丝氨酸/苏氨酸可磷酸化，主要参与信号转导。CXCL12，又称基质细胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）是由骨髓基质细胞及其他相关的间皮细胞和上皮细胞分泌的一种趋化蛋白，包括α和β 2种异构体，属于趋化因子CXC亚家族。CXCL12能与CXCR4的N端特异性结合，并与CXCR4的第2胞外环相互作用后启动下游信号通路形成CXCL12/CXCR4生物轴，在维持胚胎发育、介导免疫及炎症反应、调控造血、人体免疫缺损病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）感染、诱导血管生成、肿瘤侵袭转移等多种生理和病理过程中发挥重要作用。

2 CXCR4与肿瘤

2.1 CXCR4在肿瘤中的表达 2001年由Muller等［2］首先报道，人乳腺癌细胞系和组织中均高表达趋化因子受体CXCR4和CCR7，而在乳腺癌中最常见的转移部位如淋巴结、肺、肝脏和骨髓等部位则高表达趋化因子配体CXCL12（CXCR4的配体）和CCL21（CCR7的配体），并且乳腺癌细胞的迁移受CXCL12和CCL21的调节。随后有关CXCR4在其他肿瘤中的研究也相继开展，到目前为止已经发现至少有23种不同类型肿瘤中表达CXCR4，是肿瘤细胞表达最为普遍的趋化因子受体［1］，并且其表达量和患者的预后相关。Scala等［5］研究发现，表达CXCR4的黑素瘤患者病情进展快，区域或远处转移率也较高，因此认为CXCR4的表达可作为原发性恶性黑素瘤一个独立而有力的预后指标。同样在食管癌的研究中，Kaifi等［6］发现CXCR4阳性患者平均总生存期为20个月，而CXCR4阴性患者为76个月。另外，CXCR4在肿瘤细胞不同区域的表达也具有不同的意义［7］。由此可见，CXCR4在肿瘤中的表达与肿瘤的发生发展密切相关。

2.2 CXCL12/CXCR4轴与肿瘤转移 转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，不同肿瘤有不同的转移形式和好发部位。自从Muller等［2］利用中和抗体、特异性多肽以及siRNA阻断CXCR4表达可以明显抑制乳腺癌向淋巴结和肺的转移之后，人们便提出了肿瘤细胞基于趋化因子实现器官特异性转移的理论模型，即不同的肿瘤细胞高表达特异的趋化因子受体，而有些器官高表达其相应的趋化因子配体，肿瘤细胞借助趋化因子与其受体的特异性结合力，最终实现向这些器官的特异性转移。Kim等［8］对有肝转移的结直肠癌患者的肿瘤细胞检测后显示，趋化因子受体CXCR4在这些患者的结直肠癌细胞中呈高表达，阳性率高达97%，而在结直肠癌最常见的转移部位，如淋巴结、肝脏、肺则高表达其配体CXCL12。Sun等［9］也研究证实，通过下调CXCR4的表达也可以明显抑制前列腺癌的远处转移。尽管肿瘤转移的分子机制还没有被完全阐明，但是上述研究均表明CXCL12/CXCR4轴在肿瘤转移过程中起到非常重要的作用。虽然CXCL12/CXCR4对肿瘤的器官特异性转移有促进作用，不过表达有CXCR4的不同类型肿瘤细胞却有不同的转移好发部位，这可能和肿瘤的转移是一个多因素、多步骤过程有关，肿瘤转移的器官特异性是许多趋化因子/受体之间相互作用、肿瘤微环境、肿瘤细胞内在特性等众多因素共同发挥作用的结果，而不是单靠某一对趋化因子/受体的作用就能实现的［10］。

2.3 CXCL12/CXCR4轴与肿瘤细胞增殖和黏附性的关系 研究表明，CXCL12/CXCR4轴可调节多种肿瘤细胞的增殖［11］。此外，Barbero等［12］发现CXCL12与其受体CXCR4结合可以活化细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）和AKT信号通路诱导胶质瘤细胞的增殖，而且CXCL12诱导肿瘤细胞的增殖可以通过自分泌和旁分泌方式实现。在Wu等［13］研究中也证实，CXCL12/CXCR4轴能通过ERK和AKT信号转导通路促进脑胶质瘤细胞的生长，并且这一过程能被抑癌基因LRRC4所抑制；最近Yang等［14］发现CXCL12依赖的肿瘤是通过持续抑制环磷酸腺苷（cyclic AMP，cAMP）的产生来促进肿瘤生长，CXCR4的特异性拮抗剂AMD3465的抗肿瘤活性与阻断CXCL12对cAMP的抑制作用有关。同时CXCL12还能通过降低细胞的凋亡率来保护CXCR4阳性胰腺癌细胞因无血清培养引起的凋亡［15］。这些研究表明CXCL12/CXCR4生物轴不仅能直接促进细胞增殖还能通过抗凋亡的间接作用来促进肿瘤细胞的生长。另外，在肿瘤侵袭与转移过程中，细胞黏附是一个重要环节。Hartmann等［16］研究发CXCL12/CXCR4相互作用可以诱导细胞整合素的表达，促进小细胞肺癌细胞黏附于血管细胞间黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、纤维连接素以及胶原。并且还能调控肿瘤细胞表面某些黏附分子的表达或活性，诱导癌细胞与血管内皮细胞的黏附，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

2.4 CXCL12/CXCR4与肿瘤血管新生的相关性 血管新生是肿瘤发生发展过程中的重要环节，而CXCL12/CXCR4轴与血管新生过程也密切相关。研究发现缺乏CXCR4基因的小鼠血管发育有缺陷，阻断CXCR4可以抑制荷瘤小鼠体内肿瘤新生血管的形成以及肿瘤的生长［11］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是诱导肿瘤血管促进肿瘤生长和转移的重要细胞因子，它通过自分泌途径诱导趋化因子受体CXCR4在癌细胞中的表达，从而促进其向特异性趋化因子CXCL12迁移［17］；同时，CXCL12可以依赖于AKT信号通路上调VEGF的表达，利用siRNA沉默技术下调CXCR4表达后，则可以明显抑制乳腺癌细胞株中VEGF的生成［18］。而且有研究显示缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是VEGF的上游基因，缺氧和VEGF能上调CXCR4的表达［19］。当肿瘤生长到一定体积时，由于微血管的相对不足，其内部处于缺氧状态，导致HIF-1转录增加，从而促进VEGF分泌增加，进一步上调CXCR4，促进肿瘤存活、增加肿瘤的转移能力［20］。

2.5 CXCL12/CXCR4与肿瘤治疗 既然上述研究表明CXCL12/CXCR4生物轴与肿瘤关系密切， 故理论上只要阻断CXCL12/CXCR4生物轴就可抑制肿瘤生长及减少转移，许多动物模型实验也确实证实了这一想法。一项关于多形性成胶质细胞瘤的研究发现，AMD3100（CXCR4的拮抗剂）联合化疗药物可以增加对肿瘤细胞的凋亡和抑制其增殖［21］。Yoon等［22］也发现，CXCR4的拮抗剂TN14003能有效抑制头颈部癌原发灶的生长和转移。另外，CXCL12的类似物CTCE-9908，也可以抑制黑素瘤及骨肉瘤动物模型的肺转移［23］。上述阻断CXCL12 /CXCR4生物轴表现出的抗肿瘤作用，使我们相信，抑制CXCL12/CXCR4生物轴有望成为肿瘤靶向治疗的新途径。

3 CXCR7概述过去CXCR4一直被认为是CXCL12的唯一受体，然而Balabanian等［3］在研究CXCL12趋化T淋巴细胞时，发现CXCL12能和RDC1（以前被当做孤儿受体）结合，并且CXCL12趋化T淋巴细胞的作用能被抗RDC1单克隆抗体所抑制。之后，Burns等［4］在研究中意外发现CXCR4基因敲除小鼠胚胎发育的第13天时，其肝细胞仍能和CXCL12结合，进一步鉴定发现CXCL12的结合新位点就是RDC1分子。并且RDC1在氨基酸的保守序列上与CXCR4也有相似性，同样也是HIV的复合受体，故将其更名为CXCR7。CXCR7也属于G蛋白偶联受体，由362个氨基酸序列组成，基因定位于人类染色体2q37，目前研究认为CXCR7在肿瘤发生过程中也起到重要作用。

4 CXCR7与肿瘤

4.1 CXCR7在肿瘤中的表达 研究发现，除了在胎儿肝细胞及活化的内皮细胞中有明显表达外，CXCR7在许多肿瘤细胞中亦表达显著，而正常细胞则很少表达。Burns等［4］采用流式细胞术和放射性配体结合分析法，检测出宫颈癌HeLa、乳腺癌MCF-7、胶质瘤T98G和肺腺癌A549等多种人类肿瘤细胞膜上表达有CXCR7蛋白。Miao等［24］通过免疫组织化学法检测出人类大多数常见肿瘤比如肺癌、乳腺癌、宫颈癌、肾癌和横纹肌肉瘤中均有CXCR7表达。虽然许多正常细胞表面很少有CXCR7蛋白表达，但通过Northern印迹法检测发现，许多不表达CXCR7蛋白的鼠正常细胞在基因水平却转录生成CXCR7 mRNA，提示CXCR7蛋白的表达水平可通过转录后方式所调控。另有，CXCR7的表达还与肿瘤恶性程度有相。Wang等［25］采用高通量组织芯片，显示CXCR7在正常前列腺上皮组织及上皮内瘤变组织中仅有弱阳性染色，而前列腺癌和转移灶中有强阳性染色，差异有统计学意义，定量分析还提示CXCR7的表达水平与肿瘤进展水平成正相关。

4.2 CXCL12/CXCR7与肿瘤转移 CXCL12/CXCR7生物轴同样也参与了肿瘤的侵袭和转移过程。Wang等［25］研究发现过表达CXCR7的Pca细胞黏附于人真皮微血管内皮细胞（human dermal microvascular endothelial cells，HDMEC）的细胞数明显高于对照组，并且在CXCL12存在的条件下，过表达CXCR7的Pca或C4-2B细胞的侵袭能力也比对照组要高。并认为CXCR7通过调节细胞黏附分子（FN1、CDH11和CD44）及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），如MMP3、MMP10、MMP11和HPSE的水平，从而增强肿瘤细胞的侵袭性和转移能力。Burns等［4］通过体外实验也证实，转染CXCR7的人乳腺癌细胞MDA MB 435s要比未转染的野生型细胞更能黏附于人类脐静脉细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）。同样在体内实验中，通过在小鼠尾静脉注射肿瘤细胞诱导肺转移模型实验中发现，注射4T1-CXCR7-RNAi细胞组种植到肺部形成肿瘤要比注射野生型4T1 WT细胞组小，而过表达CXCR7的细胞种植到肺部形成的转移灶却比对照组要大，表明乳腺癌细胞中CXCR7的表达能增强转移至肺部并在肺部增殖的能力［24］。另外Iwakiri等［26］在对Ⅰ期的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的临床研究中，也证实高表达CXCR7的患者术后远处转移率显著高于低表达CXCR7的患者（P=0.007），并且高表达CXCR7组5年无瘤生存率明显低于低表达组（P=0.033）。这些研究均表明CXCR7能增加肿瘤细胞的侵袭性及转移性。

4.3 CXCL12/CXCR7与肿瘤增殖 研究表明，CXCR7能减少肿瘤细胞凋亡而促进其增殖。Burns等［4］通过分别培养转染CXCR7的人乳腺癌细胞MDA、MB、435s和野生型细胞5 d，收集细胞后发现2者虽然在细胞总数上无差别，但前者活细胞数较后者明显增多。在前列腺癌中，也同样发现过表达CXCR7的前列腺癌细胞PC3和C4-2B都能通过阻止自身凋亡来促进细胞的增殖［25］。不仅在体外实验，CXCR7促进肿瘤增殖在动物体内实验中也得到了证实［24-25，27］。然而，最近Meijer等［28］在其对CXCR7的增殖性研究中却发现，虽然CXCR7在体外能增加CT26结肠癌细胞的增殖性，但CXCR7的存在并不能促进老鼠皮下肿瘤和肺部转移瘤的生长。这也许和人工诱导的肿瘤中缺乏CXCL12或其他一些合适的肿瘤生长的微环境有关。

4.4 CXCR7与肿瘤血管生成 Miao等［24］通过免疫组织化学法检测发现97%（106/109）的人类乳腺癌血管内皮细胞中CXCR7表达为强阳性，而在正常乳腺组织血管内皮细胞中几乎检测不到。Wang等［25］在体外单独培养内皮细胞时，几乎没有发现微血管芽状组织（vascular sprout formation）形成，但当内皮细胞和PC3或C4-2B细胞共培养时，微血管芽状组织产生明显，并且肿瘤细胞CXCR7表达越多，微血管芽状组织产生也越多。另外，实验证实CXCR7和CXCR4一样，也能通过上调白介素8和VEGF的表达参与肿瘤血管的发生［25］。这些研究均表明CXCR7与肿瘤新生血管密切相关。

4.5 CXCR7与肿瘤治疗 同CXCR4类似的是，阻断CXCL12/CXCR7生物轴可抑制肿瘤生长及减少其转移在许多体内实验中也被证实。比如：给予荷瘤的小鼠特异的、高亲和力的小分子CXCR7拮抗剂CCX754后，能显著抑制体内肿瘤的生长并提高小鼠的存活率，这与体外实验中CXCR7能促进肿瘤细胞生长和存活的结果相一致［4］。另外，利用小干扰技术下调乳腺癌4T1及肺癌LLC细胞中的CXCR7基因，能使小鼠相应乳腺癌和肺癌的成瘤体积变小以及减少乳腺癌的肺转移［24］。同样，Kollmar等［29］发现，将CXCR7中和抗体注入皮下荷瘤的小鼠腹腔后，能显著减少其成瘤组织的新生血管密度，从而减缓小鼠皮下肿瘤生长。上述这些实验均表明，新受体CXCR7同样有望成为今后肿瘤治疗的新靶点。

5 结语与展望综上所述，目前已有大量研究证实了CXCR4、CXCR7在许多肿瘤的发生和发展中起重要作用，并且针对CXCR4、CXCR7的特异性拮抗剂亦能有效抑制肿瘤的生长和转移，因此抑制CXCL12/CXCR4、CXCL12/CXCR7生物学轴可望成为肿瘤靶向治疗的新途径。但同时也有不少研究认为，虽然都能和CXCL12结合，但CXCR4和CXCR7之间的具体作用还是有差异的，比如：在CXCL12所诱导的肾祖细胞归巢过程中，CXCR4主要介导肾祖细胞的趋化及迁移，而CXCR7主要促进肾祖细胞的存活和与内皮细胞的黏附［30］；CXCR7受CXCL12激活后并不能引起Ca2+移动，提示CXCR7介导的信号通路与典型的趋化因子所介导的有所不同［4］；此外，CXCR7还能和其他趋化因子受体形成异二聚体，或作为一种非信号的诱导受体而存在［31-32］；Kalatskaya等［33］研究发现，CXCR4的选择性小分子抑制剂AMD3100虽然也能够结合CXCR7受体，但却是CXCR7的变构激动剂。所以，CXCR4/CXCL12与CXCR7/CXCL12各自信号通路之间究竟是独立还是有协同作用、以及各自信号通路的具体调控因素又是如何必将是今后深入研究的重点。CXCR4、CXCR7在人体正常组织发育、炎症反应和造血组织动员等多方面发挥广泛作用，虽然抑制CXCL12/CXCR4、CXCL12/CXCR7轴对肿瘤的生长和转移具有积极作用，但也因为抑制淋巴细胞的归巢和干扰造血过程而对免疫应答具有消极作用，因此，寻找及筛选稳定有效且产生不良反应较小的CXCR4和CXCR7拮抗剂也将成为肿瘤基因治疗研究的新任务。

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