NF-κB与糖尿病及其心血管并发症

聂绪强 陈怀红 卞 卡,3*

1 上海中医药大学穆拉德中药现代化研究中心（201203）

2 浙江大学医学院附属二院（310009）

3 美国德克萨斯大学休斯敦医学院综合生物及药理学系，德克萨斯大学分子医学研究所（TX77030）

核因子кB（ nuclear factor kappa B，NF-кB） 是美国诺贝尔奖得主David Baltimore和Ranjan Sen于1986年[1]用凝胶电泳迁移率实验分析B细胞核提取物时发现的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB 序列（5'-GGGACTTTCC-3'）特异结合的并具有多相调节作用的蛋白质分子。它是由NF-кB/Rel家族的两个亚基组成的二聚体核转录调节因子，存在于多种类型细胞中，调控基因表达，介导炎性反应。近年来研究显示，NF-кB与糖尿病（diabetic mellitus ，DM）和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）密切相关，下面就NF-кB与二者的关系进行综述。

1 NF-кB的结构、激活和生物学特征

NF-кB几乎存在于所有的细胞中，已经发现的NF-кB家族成员有2类5种（表1）：NF-κB1 （p50） 、NF-κB2 （p52）、RelA（p65） 、RelB和c-Rel[2-4]。

表1 NF-кB的分类

它们均由Rel同源二聚体和异源二聚体组成，其共同特点是所有家族的成员都拥有一个大约由300个氨基酸组成的Rel同源区域（rel homology domain，RHD），该区域是二聚体化、与DNA结合、及与抑制性蛋白-IкBκ家族（Inhibitor Kappa B，IкBs）相互作用和核定位区域（nuclear location signal，NLS）。IкB抑制蛋白家族成员包括IкBα/MAD-3、IкBβ、p105/IкBγ、p100/IкBδ、IкBε和Bcl-З[5]等（图1）。其功能主要是对NF-кB的活化起抑制作用。

在静息的细胞中，NF-кB与IкB形成复合物并以无活性的形式存在与细胞质中。当细胞受到刺激如炎性因子IL-1、TNF、LPS、内毒素、病毒蛋白、辐射、活性氧等刺激后均可使NF-кB激活进入细胞核发挥作用，如图2所示。

图1 NF-кB、IкB和IKK结构（Matthew S.Hayden，Genes Dev.）

2 NF-кB与糖尿病的关系

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种全身慢性代谢性疾病，常并发心血管、肾、眼底及神经系统的慢性病变，这些并发症往往是造成糖尿病致残和死亡的主要原因。已经证明，NF-кB可以激活IL-1、TNF、IFN等因子的表达，而这些因子反过来可以促进NF-кB旁路的激活[6]。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发病与慢性炎症、胰岛素抵抗以及免疫系统的慢性激活有密切联系。张蕊[7]等利用藻蓝蛋白对2型糖尿病大鼠进行干预，发现经过藻蓝蛋白治疗后，大鼠胰岛细胞NF-кB的表达较糖尿病模型组明显降低，而IкB的表达较模型组显著增加。藻蓝蛋白可抑制2型糖尿病大鼠胰岛细胞IκB/NF-κB 通路的活性，对胰岛细胞具有一定的保护作用（图3）。

图2 NF-кB的传导激活途径

图3 NF-кB与糖尿病的关系简图

张明等[8]用比格列酮对糖尿病大鼠干预，发现作为PPAR-激动剂的比格列酮可以抑制NF-кB的过度活化，从而可以有效减轻糖尿病大鼠肺部的损害。张晶晶等[9]用白芍总苷给糖尿病大鼠灌胃给药，结果发现白芍总苷可以明显改善糖尿病大鼠早期肾损害，其机制可能与抑制糖尿病大鼠肾组织NF-кB的激活有关。

林英辉[10]研究了30名确诊为妊娠期糖尿病患者外周血白细胞核蛋白NF-кB的激活状况，结果发现妊娠期糖尿病患者中NF-кB较空白组和糖耐量正常组显著表达，提示妊娠期糖尿病患者外周血细胞中NF-кB转录活性明显增强，并可能通过次效应增强了胰岛素抵抗的作用。

3 NF-кB与糖尿病心血管疾病的关系

糖尿病心血管并发症（diabetic cardiovascular complications）是糖尿病常见的并发症之一，

是糖尿病病患者致残和死亡的主要原因。糖尿病因心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）致死率比非糖尿病因心血管致死高2～4倍[11-13]。

NF-кB信号通路的激活与糖尿病心血管病变的发生有密切关系[14]，是糖尿病血管并发症发病机制中众多信号通路的重要中间环节[15]。该信号通路是糖尿病患者体内高血糖蛋白质产生非酶糖化反应生成晚期糖基化产物（advanced glycation endproducts，AGEs），它们与细胞膜上的特异性受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE） 结合，释放大量活性氧（ROS） ，激活NF-кB向核内转位，继而启动TNF-α等致炎性因子的转录，最终导致心血管内皮细胞的损伤和平滑肌细胞的增殖，促进了DM心血管病变的产生。

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）属于糖尿病相当常见的心血管并发症[16-19]。目前认为其发病机制与许多免疫炎症有关，但在以下方面还存在争议：糖尿病心肌病是一种特异性疾病，还是血压升高、无症状性心肌缺血和代谢紊乱引起心脏结构和功能改变而导致的一系列变化之一。

Feng等[20]应用敲除MyD88基因的大鼠进行心肌缺血再灌注损伤研究发现，敲除MyD88基因的大鼠与野生鼠比较，其有更小的心肌梗死而积、心功能得到改善、心肌中有较少的炎性细胞浸润及较少的MCP-1与ICAM-1表达，提示通过敲除MyD88减少心肌缺血-再灌注时心肌NF-кB活化，达到减少心肌-缺血再灌汁损伤的目的。因此，NF-кB的激活在DM心血管病变中起着重要作用。

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）也是糖尿病心血管病变的主要病理改变。有学者研究表明，NF-кB的激活可以促进动脉粥样硬化的发生、发展。动脉粥样硬化的病理基础是单核细胞与内皮细胞黏附和向向内皮下迁移及泡沫化，NF-кB调控细胞黏附分子并参与细胞浸润与迁移的整个过程。熊盈等[21]采用SP免疫组化和凝胶电泳迁移率（electrophoretic mobility shift assay，EMSA）方法分析糖尿病大鼠主动脉内皮NF-кB的DNA结合活性结果发现DM大鼠大血管存在NF-κB的激活，导致DM大鼠动脉粥样硬化的发生与发展。

4 展 望

NF-кB是糖尿病和心血管疾病发病机制方面的一个关键因素。人们利用阿司匹林、他汀类降脂药物、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂等来拮抗NF-кB活化，发挥抗炎作用，从而防治疾病。但过度抑制NF-кB活化可以加速心肌梗死后心室重构，表现为心室腔进一步扩大，心功能进一步减退[22]，由此可以看出，NF-кB活化介导的炎性反应除了具有在疾病发生过程中具有不利作用之外，其尚可发挥有益的作用。因此，要求我们在针对NF-кB的干预时尽量能够保留其在疾病发生过程中有益的一面，抑制其不利的一面，使其成为治疗NF-кB参与发生的许多疾病的新的治疗方向，要达到此目的，尚需进行更深入的研究，使其将来真正地服务到人类疾病的防治过程中。

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