星点设计-效应面法优化小儿麻甘口腔崩解片的制备工艺

魏 莉， 林 洁， 曾 佳， 王 志

(上海中医药大学中药学院药剂教研室，上海201203)

小儿麻甘方源自张仲景《伤寒论》中“麻杏石甘汤”，由石膏、麻黄、黄芩、桑白皮、紫苏子、苦杏仁、地骨皮和甘草组成，用于治疗小儿肺炎咳喘，咽喉炎症。目前虽有成药小儿麻甘颗粒［1］，但存在分剂量不准确，给药频繁、味苦涩等问题，给实际应用带来较大困难。

星点设计［2-4］(central composite design，CCD)是在二水平析因设计的基础上，加上星点及中心点而形成的实验次数较少，并可进行线性或非线性拟合的实验设计方法，已广泛应用到药学各领域。本实验采用二因素五水平的星点设计，结合效应面法优化小儿麻甘口腔崩解片的处方工艺，以得到优化的处方区域，为开发儿童服用方便、口感良好的新型口服制剂提供一定依据。

1 仪器与试药

1.1 试药 小儿麻甘提取物(自制);Eudragit E100、NE30D(德国德固赛公司)、甘露醇(法国ROQUETT公司);乳糖(德国Meggle公司);优化微晶纤维素50(SMCC 50)、微晶纤维素(MCC PH102)均购自德国JRS公司;交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AK糖、阿斯巴甜均购自上海运宏化工有限公司;清凉醇P-8(上海福乐贸易有限公司);留兰香精(上海孔雀香精香料有限公司);硬脂酸镁(上海远航试剂厂)，其它试剂均为国产分析纯。

1.2 仪器 THB 30片剂四用仪(德国Erweka公司);ZPS系列旋转式压片机(上海天祥健台制药机械有限公司);Analysette 3 pro筛振仪(德国Fritsch公司);ZT-300崩解仪(德国Erweka公司);TAR-20脆碎度仪(德国Erweka公司)。

1.3 软件 Statistica统计软件(STATSOFT，Rel 6.0)。

2 方法与结果

2.1 口崩片的制备

将小儿麻甘方按“部颁标准WS3-B-1493”中制法制成小儿麻甘提取物。取处方量Eudragit E100和Eudragit NE30D，用95%乙醇溶解并稀释至一定浓度;将小儿麻甘提取物和适量乳糖混匀后在流化床中流化，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得小儿麻甘包衣粉末［5］，干燥后过60目筛;将交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、AK糖、阿斯巴甜、清凉醇、留兰香精、硬脂酸镁混合均匀，过筛后和小儿麻甘包衣粉末混匀，压片即得。

2.2 崩解时限的测定

采用中国药典2005版规定的崩解测定仪，将其筛网拆下换上30目不锈钢筛网，并取掉挡板，以口腔崩解片完全崩解并通过筛网为崩解终点。

2.3 抗张强度

抗张强度(TS)是衡量粉体压缩成型性的参数，可消除片径的厚度和直径的不同带来的误差，根据式(1)计算抗张强度。

TS—抗张强度(MPa);F—径向破碎力(N);d—片剂的直径;t—片剂的厚度(mm)

2.4 星点设计

采用单因素考察法对处方中各影响因素的作用进行了初步考察，结果表明，其中SMCC 50与甘露醇的配比和压片压力是影响片剂性能的最主要因素，因此将SMCC 50与甘露醇的配比、压片压力作为主要考察因素，崩解时间和抗张强度为效应值，采用二因素五水平星点设计，对自变量进行二元线性回归和二项式拟合，并通过逐步回归删除无统计学意义的参数(α=0.2)，得到有统计学意义的简化方程。

采用Statistica 6.0统计软件，进行二元线性回归，其中X1为压片压力;X2为SMCC 50与甘露醇的配比，结果见表1。

二项式拟合方程如下:

相关系数均大于0.7，表明拟合模型的相关性较好。按照二项式拟合方程描绘各效应对应因素的效应面，利用等高线图和效应曲面图，进一步阐明因素和效应量之间的关系。结果见图1和图2。

表1 实验设计及实验结果Tab.1 Experimental design table with experimentally determ ined values(n=20)

图1 抗张强度效应曲面和等高线Fig.1 Response surface plot(3D)and contour p lot the effect of the amount of X1 and X2 added on the tensile strengh

图2 崩解时间效应曲面和等高线Fig.2 Response surface p lot(3D)and contour plot the effect of the amount of X1 and X2 added on the disintegrating time

图1表明，当压片压力增大，口崩片的抗张强度增大;当压片压力在4 KN以下时，SMCC 50和甘露醇的配比对抗张强度的影响不大，当压片压力大于8 KN时，SMCC 50和甘露醇的配比对抗张强度产生影响，在同一压片压力下，随着SMCC 50的增加，抗张强度呈现先增加后减小的趋势，且在一定比例范围内，口崩片的抗张强度没有发生改变，因此压片压力是影响口崩片抗张强度的主要因素。

图2表明，崩解时间随压片压力的增大而增大，在压片压力小于4 KN时，几乎不受SMCC 50和甘露醇配比变化的影响;在压片压力大于4 KN时，随着SMCC 50比例的增加崩解时间延长。当压片压力大于10 KN时，崩解时间皆大于100 s，因此必须控制压片压力在10 KN以下。

每个效应面都有其各自的较优区域，通过对多个效应选择的较佳条件叠加，可进一步缩小较优区域的范围。将崩解时间和抗张强度的等高线图叠加，得到理想的较优区域(阴影部分)，结果见图3。

图3 等高线叠加优化区Fig.3 The overlapping figure of the contour plots

结果表明，优化区域为SMCC 50与甘露醇的配比介于0.35～0.6，压片压力介于6～8 KN。结合制剂制备的实际情况，取小儿麻甘口崩片的优化处方X1、X2值为 X1=6.0 KN，X2=0.4，并以此作进一步研究。

2.5 验证试验

按优化处方工艺X1=6.0 KN，X2=0.4制备小儿麻甘口崩片，进行各效应值的考察，对预测结果进行验证，结果见表2。

由结果可知，优化后的处方工艺验证值与预测值接近，表明星点设计—效应面法具有较好的预测性和可靠性。

表2 验证试验(n=3)Tab.2 Verification of the central composite design-response surface methodology(n=3)

3 讨论

填充剂的选择合适与否直接影响着片剂的各方面性能，甘露醇是一种低甜度的粉末，在口中有清凉感，具有掩盖中药苦味的作用;其吸水时间短，体现速崩的特点，此外还具有较好的可压性，其Carr’s指数介于70～80之间，适用于直接压片。在处方中加入少量的微晶纤维素，可提高片剂的压缩成形性，但因其沙砾感较强，影响口感。选择粒径较小的SMCC 50可以减少微晶纤维素在口腔中的沙砾感。

目前处方设计优化多采用正交设计或均匀设计等实验方法，但此类方法一般只适用于考察线性关系，因此对于实验结果与影响因素间呈非线性关系的情况就难以得出较佳的处方制备工艺。星点设计是在二水平因子分析的基础上再加上星点及中心点构成，适用于结果与因素之间的非线性关系考察，且实验次数少。

本实验采用粉末直接压片法制备了小儿麻甘口崩片，在单因素考察的基础上，以SMCC 50与甘露醇的配比和压片压力作为主要考察因素，崩解时限和抗张强度作为效应值，采用星点设计—效应面法得到优化的处方区域，即SMCC 50与甘露醇的配比为0.35～0.6，压片压力为6～8 KN。优化后的处方工艺验证值与预测值接近，表明星点设计—效应面法具有较好的预测性和可靠性。

［1］卫生部药品标准.中药成方制剂［S］.第8册.1993:23.

［2］吴 伟，崔光华，陆 彬.实验设计中多指标的优化:星点设计和总评“归一值”的应用［J］.中国药学杂志，2000，35(8):530-533.

［3］吴 伟，崔光华.星点设计-效应面优化法及其在药学中的应用［J］.国外医学药学分册，2000，27(5):292-298.

［4］Molpeceres J，Guzman M，Aberturas M R，et al.Application of central composite design to the preparation of polycaprolactone nanoparticles by solvent displacement［J］.J Pharm Sci，1996，85(2):206-213.

［5］魏 莉，林 洁.粉末包衣法改善小儿麻甘方口感与吸湿性的研究［J］.中成药，2008，30(8):1135-1139.