基于气血相关理论脓毒症凝血功能障碍临床研究

郭 楠 刘清泉 江其敏 李 雁 梁晋普 张 宇北京中医药大学东直门医院（100700）

基于气血相关理论脓毒症凝血功能障碍临床研究

郭 楠 刘清泉 江其敏 李 雁 梁晋普 张 宇
北京中医药大学东直门医院（100700）

目的 观察生脉、血必净注射液对脓毒症凝血功能障碍患者凝血功能的影响。方法 将符合诊断标准的60例入选病例随机分配至单纯西药组、生脉组和血必净+生脉组，每组各20个病例，初步探讨脓毒症凝血功能障碍症候演变特点，以及分析益气、益气活血法对脓毒症凝血功能障碍影响的相关临床疗效。结果 对于脓毒症凝血功能障碍患者临床主要分三个症候：瘀毒阻络，气营两燔；气虚阳脱，瘀毒损络；气虚阴脱，瘀血损络。西药组治疗后FIB水平、Marshall评分、APACHE Ⅱ与治疗前比较，P＜0.05，差异具有统计学意义。生脉组治疗后APTT水平、Marshall评分、APACHE Ⅱ与治疗前比较，P＜0.05，差异具有统计学意义。血必净+生脉组治疗后PT、INR水平、APACHE Ⅱ与治疗前比较，P＜0.05，差异具有统计学意义。治疗后三组的病情、凝血功能障碍、病情预后等各项指标比较，除在FIB方面显示血必净+生脉组改善优于单纯西药组外，其余各项指标差异无统计学意义，P＞0.05。在三组中医症候临床疗效判定上，生脉组、血必净+生脉组在中医症状改善上优于单纯西药组。结论 在一定程度上印证了气阴两虚、阴竭阳脱是脓毒症的病机之本，毒邪内蕴是脓毒症的重要发病基础，只有从益气扶正、化瘀解毒两方面同时入手，双管齐下才能取得更好的临床疗效，对于临床有实际的指导意义。

脓毒症；凝血功能障碍；临床研究

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），故此抗炎治疗一直是历年研究的重点。但近年来研究证实，凝血系统异常在脓毒症发生、发展过程中具有重要作用，凝血系统与炎症二者相互影响，共同促进脓毒症的恶化，及时、有效的改善凝血功能障碍，在逆转脓毒症发生、发展方面发挥着重大作用。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究60例病例均来自2009年1月-2010年1月北京中医药大学东直门医院重症监护病房。按简单随机化分组方法分为A组(单纯西药组)，B组(生脉组)，C组(血必净+生脉组)，每组各20例。

1.1.1 单纯西药组 20例（A组），其中男性17例，女性3例，平均年龄68.45岁；原发病因：胃溃疡1例，冠心病1例，肠梗阻2例，淋巴瘤1例，脑梗塞2例，骨折2例，肺部感染5例，心肺复苏后1例，多系统萎缩1例，胰腺炎1例，腹腔感染1例，病毒性脑炎1例，颅脑外伤1例。

1.1.2 生脉组 20例（B组），其中男性11例，女性9例，平均年龄71.05岁；原发病因：糖尿病1例，冠心病3例，子宫肌瘤1例，肺部感染6例，脑血管病4例，前列腺增生1例，支气管扩张1例，泌尿系感染 1例，颈部开放性损伤吻合术后1例，闭合性颅脑损伤1例。

1.1.3 血必净+生脉组 20例（C组），其中男性13例，女性7例，平均年龄72.20岁；原发病因：冠心病3例，急性胆囊炎1例，十二指肠溃疡1例，淋巴瘤1例，颈髓损伤术后1例，肺部感染6例，骨折2例，肺间质纤维化1例，动脉硬化闭塞症1例，脑梗塞1例，2型糖尿病周围血管病变1例，急性重症胰腺炎1例。

1.1.4 各组脓毒症患者年龄构成，中医征候分布见表1、2。

表1 三组脓毒症患者年龄构成

表2 各组病例治疗前中医症候分布

1.2 诊断标准

1.2.1 全身炎症反应综合症（SIRS）/脓毒症诊断标准依据美国1991年胸科医师学会和危重病学会（ACCP/SCCM）联合会议制定[1]。

1.2.2 多脏器功能障碍综合症（MODS）、止凝血功能障碍诊断标准参考2003年拯救脓毒症战役治疗指南[2]。

1.2.3 Marshall 评分[3]，APACHE Ⅱ评分[4]。

1.3 纳入标准 同时符合下列六个标准者纳入本临床研究。①年龄在18～80岁之间。②有引起脓毒症及多脏器功能障碍综合征的病因：感染及非感染性因素（严重创伤重型胰腺炎、大手术、心肺复苏、病理产科等）。③符合全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准。④符合脓毒症诊断标准。⑤上述因素发生24h后符合脓毒症及多脏器功能障碍综合征的诊断标准（Marshall评分）。⑥并有下列至少一项凝血功能障碍异常者：自发性皮肤粘膜出血，血小板进行性减少，凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原（FIB）＜2g/L，和纤维蛋白降解产物（FDP）明显增加，D-二聚体值增高。

1.4 病例排除标准 符合下列条件之一，排除本临床研究。①年龄＜18岁或＞80岁。②各种疾病终末阶段。③治疗未超过48h死亡或出院者。

2 治疗与观察方法

2.1 治疗方法

2.1.1 分组 将符合诊断标准的60例入选病例随机分配至单纯西药组、生脉组和血必净+生脉组，每组各20个病例，初步探讨脓毒症凝血功能障碍症候演变特点，以及分析益气，益气活血法对脓毒症凝血功能障碍影响的相关临床疗效。

2.1.2 治疗方案 ①综合治疗方案：根据2008年SSC治疗指南，进行液体复苏、抗生素应用、控制血糖、根据病况应用机械通气等治疗方案。②单纯西药组：综合治疗方案。③生脉组：综合治疗方案 + 生脉注射液，用法：静脉泵入，剂量：生脉注射液100ml/天，疗程7天。④血必净+生脉组：综合治疗方案 + 血必净+ 生脉注射液，用法：静脉泵入，剂量：血必净注射液100ml/天、生脉注射液100ml/天，1个疗程7天。

2.2 观察指标 ①治疗前后中医症候观察。②观察患者治疗前、治疗后血凝（PT、APTT、TT、FIB、INR）、D-D、PLT演变情况。③治疗前、后各进行Marshall评分和急性生理和慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）。④记录患者28天临床转归。

2.3 疗效判定 ①中医症候临床疗效判定。②凝血情况。③28天病死率：观察患者28天好转、死亡情况，治愈、好转出院、病情稳定转入其他科室继续治疗者均为好转。研究益气、活血法与预后的相关性。④Marshall评分和急性生理和慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）。

2.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件包。计量资料以均数±标准差表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。组间治疗前后比较采用方差分析。计数资料用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

表3 三组治疗前后凝血功能的比较

表3 三组治疗前后凝血功能的比较

注：﹡P＜0.05（各组组间同项目比较）；﹟P＜0.05，﹟﹟P＜0.01（与本组治疗前比较）

监测指标A组（n=20） B组（n=20） C组（n=20）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后PLT(mm3) 161.15±75.75 190.35±110.94 168.10±101.67 153.55±92.42 134.65±104.97 148.30±99.93 APTT(s) 39.89±13.89 33.40±7.20 40.68±12.37 34.54±5.97﹟ 46.67±24.71 42.28±24.43 TT(s) 16.39±3.66 16.04±2.13 18.56±6.74 16.56±2.28 18.11±4.25 18.27±7.26 PT(s) 14.72±3.89 13.85±2.48 15.33±3.72 14.07±1.83 19.35±7.13﹡ 16.24±5.35﹟FIB（g/L） 3.76±0.87 4.62±1.44﹟ 3.65±1.36 3.77±1.23 3.48±1.37 3.30±1.39﹡INR(INR) 1.26±0.30 1.25±0.34 1.77±1.18 1.39±0.52 1.72±0.56 1.44±0.40﹟D-D(μg/L) 1227.73±1047.91 1232.83±10396.42 2182.43±2487.822041.16±379.54 2730.37±2391.14 1453.19±1533.39

3.2 三组治疗前后Marshall 评分及APACHE Ⅱ评分比较±s) A组治疗后Marshall评分较治疗前降低，P＜0.05；APACHE Ⅱ明显低于治疗前，P＜0.01。B组治疗后Marshall评分、APACHE Ⅱ较治疗前低，P＜0.05。C组治疗后APACHEⅡ较治疗前低，P＜0.05，差异具有统计学意义。（见表4）

注：﹡P＜0.05（各组组间同项目比较）；﹟P＜0.05，﹟﹟P＜0.01（与本组治疗前比较）

3.3 三组中医症候临床疗效判定及预后情况比较 A组中医症候临床疗效判定，临床痊愈2例，显效6例，进步10例，无效2例；B组临床痊愈3例，显效10例，进步7例，无效0例；C组临床痊愈4例，显效12例，进步6例，无效0例（见表5）。60例患者中好转37例（62%），死亡23例（38%）。其中A组好转15例（75%），死亡5例（25%）；B组好转11例（55%），死亡9例（45%）；C组好转11例（55%），死亡9例（45%）。三组预后情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表6）。

表5 三组中医症候临床疗效判定

表6 三组预后情况比较

4 讨论

脓毒症是创伤、烧伤、休克、感染、大手术等临床急危重症患者的严重并发症之一，也是诱发脓毒性休克、多脏器功能障碍综合征的重要原因。目前世界范围内因脓毒症、脓毒症休克及其后遗症而导致住院患者病死率在显著增加，已成为世界性难题。

随着针对脓毒症各项研究的逐步深入，发现脓毒症的发病机制十分复杂，与肠道细菌或(和)内毒素移位[5,6]，炎症通路激活、炎症平衡失调与免疫麻痹[7,8]，神经-内分泌-免疫网络[7,8]，金黄色葡萄球菌外毒素及其致病作用[9]，受体与信号转导机制[10,11]，凝血功能障碍、凝血通路激活[12,13]以及基因多态性[14]等有关。虽然目前已对脓毒症有了一定了解，但在治疗上依然存在困惑:针对各种感染，采用抗菌、抗病毒治疗均未取得预期效果；应用内毒素、外毒素抗体治疗也宣告失败，另外在针对肿瘤坏死因子-α抗体，白细胞介素类抗体的治疗也未有明确的效果。其他如应用免疫疗法、扩张微循环、抗凝治疗、调节植物神经及内分泌系统的治疗也收效甚微。这些都导致了脓毒症病死率逐年上升。

近年来临床和实验研究表明，脓毒症患者的疾病发生与全身炎症反应综合征及凝血功能异常关系密切，是导致病患死亡的主要原因。尤其凝血系统异常在脓毒症发生、发展过程中具有重要作用，其与炎症二者相互影响，共同促进脓毒症的恶化，及时、有效的改善凝血功能障碍，在逆转脓毒症发生、发展方面发挥着重大作用。因此，从调整异常的凝血系统入手治疗脓毒症是临床研究的新思路。但目前来讲，单纯西医治疗很难达到满意的治疗效果，尤其在改善凝血功能障碍方面除活化的蛋白C外，其他治疗都尚无明确的循证医学依据。

在西医治疗未果的情况下，中医治疗越发引起了临床医学各界的重视，中医药在脓毒症救治工作中的重要地位也越发显著。脓毒症同属于中医伤寒、热病、时疫病、温病等范畴，应用清热解毒、凉血化瘀等治疗，取得了很好的效果，从而积累了丰富的经验。在现代中医理论中，我们认为脓毒症的辩证模式可以借鉴六经辨证和卫气营血辩证模式，六经营血辨证是脓毒症辨证的根本方法；脓毒症发生的关键有三:其一是正气的不足；其二是毒邪内蕴；其三是络脉瘀滞，气血失运，脏腑、四肢、百骸失于濡养。认为气阴两虚、阴竭阳脱是脓毒症的病机之本，毒邪内蕴是脓毒症的重要发病基础，内陷营血是脓毒症的主要病变层次，瘀滞络脉是脓毒症的重要病位，正虚毒损、络脉瘀滞是脓毒症的主要病机变化，扶正解毒通络、分层扭转是脓毒症的主要治法[15，16]。并以此展开了一系列中医相关性研究。

在脓毒症凝血功能障碍方面，从中医角度阐述，认为其多属于血瘀证证型。温热病邪热炽盛，深人营血，与血互结，迫血妄行，或因外伤、产伤、创伤等，使气血虚损，不能充盈脉道，血行缓慢而挟瘀，无论是瘀热阻络，还是血虚挟瘀，或气滞不能行血，总之各种原因导致了气血失调，血流瘀滞，瘀血阻滞脉道。在治疗方面，目前多仅以活血化瘀药物进行干预，尚无确切临床疗效。

我们总结多年中西医结合治疗脓毒症经验，认为气阴两虚、阴竭阳脱是脓毒症的病机之本，而脓毒症凝血功能障碍又多属中医“血瘀证”范畴，故由此提出“气血理论改善凝血功能障碍”观点，即根据中医理论“气为血之帅，血为气之母”，针对脓毒症凝血功能患者应用具有益气扶正、化瘀解毒功效的中药进行干预，结合西医有效抗炎治疗，达到改善凝血，逆转病变发生、发展，提高救治成功率的目的。目前此领域尚无系统研究。

本次研究结果显示，从治疗结果看：单纯西药治疗组患者，治疗后较治疗前凝血功能有一定改善，FIB值较治疗前有下降，但在凝血时间等方面改善不明显。在慢性病及危重症评分方面治疗前后有显著差异，体现出西药治疗在脓毒症凝血功能障碍方面发挥着基础治疗作用。单纯应用生脉组患者，治疗后较治疗前凝血功能有一定改善，APTT值较治疗前有下降，以此在一定程度上印证了气血相关理论。本临床试验所选用的生脉注射液是在“生脉散”的基础上研制成功的，具有大补元气、固脱复脉的功效。常作为临床危重症患者的抢救用药。脓毒症凝血功能障碍患者从中医病机来讲多症属气虚血瘀，根据中医气血相关理论，通过发挥生脉益气、摄血的药效，从而推动血液运行，改善血瘀症状，继而进一步纠正凝血功能障碍。随着凝血功能的纠正，气血运行顺畅，各脏器功能，整个机体状态亦有所改善，Marshall评分、APACHE Ⅱ评分较之疗前均显著降低。血必净注射液作为红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物，其具有拮抗内毒素、调节免疫反应、改善微循环等作用，其可阻断异常凝血过程。即有活血化瘀、解毒之功效。生脉和血必净两药联合，既推动血液运行，又具有活血化瘀、解毒之功效。故在应用生脉联合血必净治疗组方面，凝血功能亦有显著改善。在治疗前后对比上PT、INR、 APACHE Ⅱ评分具有显著差异。由此可见，血必净联合生脉在广泛、全面的改善机体凝血状况同时，减轻了各脏器功能损害，纠正机体内环境紊乱。判断治疗后生脉组、血必净组、血必净+生脉组，在各项凝血功能监测指标上，FIB此项指标，治疗后血必净+生脉组改善状况显著优于单纯西药组，其余凝血指标以及危重症评分，预后情况，均未存在显著差异。但从治疗前三组对比中发现血必净+生脉组的PT指标是明显异常于单纯西药组和生脉组的，在完成相应疗程后，三组在各项指标上已均无显著差异，这可从另一侧面反映血必净联合生脉在改善FIB、PT值方面具有一定优势。

从28天死亡率来看，单纯西药组死亡率为25%，生脉组死亡率为45%，血必净+生脉组死亡率为45%，无统计学差异，但考虑此与样本数量少有一定关联，如若增加样本量，则有可能进一步体现出中医药应用在改善患者预后方面的优势作用。

另本研究从症候特点上对脓毒症凝血功能障碍患者总结分析归纳，大致为三型，分别为瘀毒阻络，气营两燔证；气虚阳脱，瘀毒损络证；气虚阳脱，瘀血损络证。其症候特点：

①瘀毒阻络，气营两燔证：高热，或神昏，或疼痛状如针刺刀割，或痛处固定不移，或病情常在夜间加重，或伴有肿块，或伴有出血，舌质紫暗或有瘀癍，脉沉迟或沉弦。②气虚阳脱，瘀毒损络证：喘急，冷汗淋漓，四肢不温或厥冷，出血 或神昏，或发热，脉微欲绝，舌淡苔白水滑。③气虚阳脱，瘀血损络证：身热骤降或高热不解，烦躁不安，颧红，神疲气短，汗出，口干不欲饮，舌质红少苔，脉细数无力。从三组中医症候临床疗效判定上看，单纯西药组虽然随着整个机体状态的提升，中医症候改善有所进步，但临床治愈和显效病例相对较少，中医症状改善方面不显著。生脉组患者，在气虚症状方面改善显著，而血必净+生脉组在改善气虚、血瘀、热毒方面具有临床疗效，故临床疗效高。由此也可看出，对于脓毒症凝血功能障碍患者，在西药治疗基础上联合生脉、血必净能更有效地改善中医临床症状，提高临床治愈率。

本研究从中西医双方面深入探讨，希望通过凝血指标监测、危重病评分、中医症候等多方面观察能更加客观真实的反映中西医治疗前景。通过研究发现应用中西药联合治疗脓毒症凝血功能障碍患者确实存有一定临床疗效，对临床有实际的指导意义。今后在条件允许下可进一步深入研究，扩大样本量，增加内皮功能检测等指标，从而更加全面的获知临床资料，为脓毒症凝血功能障碍患者中西医结合治疗提供坚实的理论基础。

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1672-2779（2010）-18-0145-03

2010-07-30）