1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-葡萄糖的研制

徐 成，崔运启，欧阳文竹

（黄淮学院 化学化工系，河南 驻马店 463000）

1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-葡萄糖的研制

徐 成，崔运启，欧阳文竹

（黄淮学院 化学化工系，河南 驻马店 463000）

分别采用苯甲醛、2,3,4-三甲氧基苯甲醛和 4-甲氧基苯甲醛作为氨基保护基，对氨基葡萄糖衍生物的重要中间体 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖加以研制．结果显示，试验的同等条件下，只有用4-甲氧基苯甲醛保护成功，且效果良好．

D-氨基葡萄糖盐酸盐；1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖；研制

D-氨基葡萄糖是我国资源丰富的甲壳素资源的充分降解物，分子量小，易溶于水，性能活泼，具有很强的渗透力和亲和力，易透过人体的细胞膜，深入到人体血管、毛细管，改善人体微循环，使人体的生理机能从根本上得到改善和恢复，从而发挥其防病和辅助治病的保健功能．D-氨基葡萄糖及其衍生物表现了重要的生物活性[1]，在医药、食品添加剂、日用化工、农业环保[2―5]和功能保健品[6]等方面显示了广阔的应用性．

D-氨基葡萄糖分子内有多个反应中心，可制备成种类繁多的相关衍生物．1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖就是其中一种重要的衍生物，同时，它也是制备多种 D-氨基葡萄糖衍生物的必经中间体[7―9]，本身还是重要的医药中间体．对它的合成，主要是以D-氨基葡萄糖盐酸盐1为原料，采用分步保护、脱保护的方法，对氨基葡萄糖分子上的多元活化基团进行区域选择性反应，最终得到目标产物．本文的具体合成方法是：首先在NaOH碱性条件下，分别采用苯甲醛、2,3,4-四甲氧基和4-甲氧基苯甲醛保护氨基，得到氨基被保护的D-氨基葡萄糖2a、2b和2c，再分别将冰醋酸酐与2a、2b、2c在吡啶溶液中反应将羟基保护起来，得到氨基被保护的1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-氨基葡萄糖3a、3b、3c；然后将3a、3b、3c溶于丙酮中，水浴加热回流，往其中加入盐酸，脱去氨基保护基，从而得到目标物 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖盐酸盐4，见图1．通过苯甲醛、2,3,4-四甲氧基和4-甲氧基苯甲醛保护氨基三种途径得到目标产物，并找出其中最经济有效的合成方法，对开发副作用小的糖类药物方面具有重要意义．

图1 1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖合成路线

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

D-氨基葡萄糖盐酸盐（浙江金壳生物化学有限公司）经重结晶；其他试剂为分析纯．

熔点用WRS-1B数字熔点仪测定；IR光谱用KBr压片法在PE-2000型FT-IR仪器上测定．

1.2 目标物的制备

对产物 2a、2b、3a、3b的合成实验均告失败，可能原因分析见结果与讨论部分．

(1)2-脱氧-2-对甲氧基苯甲亚氨基-β-D-葡萄糖 2的合成．把对甲氧基苯甲醛（6 ml，46.4 mmol）加入到不断搅拌的由氨基葡萄糖盐酸盐 1（10.78 g，50.00 mmol）和 1 mol/L的 NaOH溶液（50.0 ml，50 mmol）组成的混合溶液中，剧烈搅拌2 h，抽滤，收集固体物，依次用冰水、乙醇、乙醚 溶液洗涤，在50℃真空中干燥，得白色固体2c．

(2)1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(对甲氧基亚苄基)亚胺-β-D-葡萄糖3c的合成．将在冰箱中冷冻好的乙酸酐（30.0 g，33.6 mmol）加入到搅拌着的由 2（10.1 g，34 mmol）和吡啶（50.0 ml）组成的悬浮混合物中，保持温度为0℃，搅拌直至反应物完全溶解．室温下静置12 h，将反应液倾倒入100.0 ml冰水中，置放于冰箱中冷却1 h，过滤分离出最后的固体，用水洗涤后在P2O5干燥器中干燥．在无水乙醇中重结晶，得到白色晶体3c．

(3)目标物 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-葡萄糖4的合成．将3c（10.0 g，21.5 mmol）溶于125 ml丙酮中，不断搅拌下加热回流，往其中加入浓盐酸（1.8 ml，约 22 mmol）．出现大量白色固体产物，继续搅拌 0.5 h，将反应混合物冷却到室温，将150 ml乙醚加入其中，放置于冰箱中让其充分结晶．抽滤收集固体物质，用乙醚洗涤，然后在五氧化二磷干燥器中干燥，得到白色粉末状产物，即目标物4．

2 结果与讨论

2.1 产物数据

产物2c、3c和4的实验数据统计如表1所示．由表1熔点数据可见，各产物熔点与文献值基本相符．另外，各产物的红外数据也与文献[10]值一致．这充分说明实验所得物与实验设计中产物结构一致．

表1 产物产率与熔点数据表

2.2 合成路线选择

通常，合成目标物的方法有：(1)先将氨基葡萄糖上的氨基、羟基全部用乙酰基保护起来，然后采用试剂选择性地脱去氨基上的乙酰基（如翁盐法等）．该法试剂昂贵、反应条件苛刻、产率低．(2)先将氨基保护起来，在保护其余羟基的基础上脱去氨基上的保护基团，如邻苯二甲酸酐法、二乙基乙氧基亚甲基丙二酸法、对甲氧基苯甲醛法、苯甲醛法等[11―13]．前两者对合成α构型的产物有效，后者是合成β构型产物的最佳方法．(3)直接用硫酸保护氨基，用无水乙酸钠除脱硫酸，经过两步反应得到目标产物，即：在浓硫酸存在下，用乙酸酐对氨基葡萄糖直接进行酰化，使之形成 1,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-氨基葡萄糖硫酸盐，然后再用无水乙酸钠脱除上面的硫酸．

本论文试图采用不同醛分别来保护氨基，再用醋酐保护羟基，然后脱去氨基保护基而得到目标产物．但在本次试验的同等条件下，其结果显示，只有用对甲氧基苯甲醛法合成目标物是成功顺利的，而用相对廉价的苯甲醛和具有更多供电基团取代的 2,3,4-三甲氧基苯甲醛来保护氨基均告失败．

2.3 实验成败分析

(1)苯甲醛保护氨基实验．实验过程中，随着反应的进行，反应体系由无色渐渐变黄，最后变成红褐色，而无固体产物生成．从这可初步推断，苯甲醛保护氨基失败，主要是由于其保护氨基活性太小，而且苯甲醛暴露在空气中见光易发生质变．要使该反应成功可能需要更为苛刻的反应条件，比如充入保护气使反应在无氧条件下进行等．

(2)2,3,4-三甲氧基苯甲醛保护氨基实验．2,3,4-三甲氧基苯甲醛具有3个供电基团，理论上可以提高其保护氨基的活性，但实验失败了．在实验过程中，根本就没见反应体系现象的变化，反应体系颜色始终呈现的是原料原有颜色．由此，可以推断反应根本没有发生，这可从表1数据加以证明．实验失败原因可能是，2,3,4-三甲氧基苯甲醛空间位阻太大，抵消甚至超越了其供电基团带来的活性提高，致使其不容易保护氨基，从而导致实验失败．

(3)对甲氧基苯甲醛保护氨基实验．采用对甲氧基苯甲醛保护氨基的实验非常顺利，且产率很高．原因可能是，对甲氧基苯甲醛的供电基团保护氨基的活性较大，而且其取代基在对位又不造成空间位阻．

2.4 部分实验条件的探究

在目标产物生成的最后一步即氨基脱保护中，由于产物溶于水，采用直接滴加浓盐酸（而不是某一浓度的盐酸）方式可减少目标物溶解在水中的损失，从而使产率更高．

3 结论

(1)何新益等人用苯甲醛保护氨基成功制备了1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖盐酸盐 4，但本文按其法合成并没取得成功，即使在本文实验条件下也没成功制得．因此推测，通过该途径成功制备4可能对试剂纯度或是对反应条件的要求会更为苛刻．

(2)用2,3,4-三甲氧基苯甲醛保护氨基合成4未见报道过，本文实验也未获得成功．

(3)本文用对甲氧基苯甲醛保护氨基制备 4的实验非常成功的，反应不但条件温和，而且产率也高．只是目前若以该方法来工业化生产医药中间体 4，成本略显昂贵．

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[6] 郭振楚，彭斌，韩亮，等．氨基葡萄糖与锌(II)、铁(II)、铜(II)配合物的合成与表征[J]．应用化学，2001，18(6)：498―500．

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〔责任编辑 牛建兵〕

Study on the Preparation of 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-amido-β-D-Glucopyranose

XU Cheng,CUI Yun-qi,OU-YANG Wen-zhu
(Huanghuai University,Zhumadian Henan 463000,China)

Benzaldehyde,2,3,4-Trimethoxybenzaldehyde and 4-methyl benzaldehyde are separately used here as protecting group for amino group on D-glucosamine to prepare 1,3,4,6-tetra-O-acetyl -2-deoxy-2-amido-β-D-glucopyranose. The result shows,in the same experimental conditions,only 4-methyl benzaldehyde protects amino group successfully and effectively.

D-glucosamine hydrochloride; 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-amido-β-D-glucopyra nose; preparation; develop

O624

A

1006-5261(2010)05-0012-03

2010-03-14

河南省科技厅科技攻关计划项目（0624270024）

徐成（1981―），男，山人淄博人，助教．