重氮萘乙酸甲酯与烯胺的新反应研究

赵伟杰，李瑞玲

（黄淮学院 化学化工系，河南 驻马店 463000）

重氮萘乙酸甲酯与烯胺的新反应研究

赵伟杰，李瑞玲

（黄淮学院 化学化工系，河南 驻马店 463000）

重氮 β-萘乙酸甲酯与 N-(对硝基苯乙烯基)-吗啉在铜盐催化下反应，能以较高的产率制备 4-氧代-4-(4-硝基苯基)-2-(2-萘)-丁酸甲酯．实验分析了催化剂、反应溶剂对这一反应的影响，发现六氟乙酰丙酮铜Cu(hfacac)2催化剂得到的收率最好，所有被测试的溶剂都能以高产率得到产物4-氧代-4-(4-硝基苯基)-2-(2-萘)-丁酸甲酯．

重氮β-萘乙酸酯；铜盐催化剂；烯胺；γ－酮酯

过渡金属催化的重氮化合物的反应近年来一直是有机合成化学中最活跃的研究领域之一[1]．重氮化合物与富电子烯烃的反应通常以较高的产率得到环丙烷化合物．但是，在烯胺与重氮化合物的反应中，烯胺和重氮化合物的结构、催化剂的性质等都对反应的途径和最终产物的形成有很大的影响．在 CuCl2或氧化银的作用下，烯胺与重氮乙酸乙酯（EDA）反应并没有产生预期的环丙烷化合物，而是得到β-氨基-α-重氮化合物，产率较高[2]．1995年，北京农业大学汪民教授报道重氮乙酸酯（EDA）在水杨醛/铜(II)络合物催化下与烯胺发生环丙烷化反应，但是反应产物环丙烷基胺的收率为12%，非常低[3]．Muck等人报道在氯化铜催化下，重氮甲烷与烯胺的加成反应以较高的产率得到环丙烷基胺化合物[4]．在过渡金属催化下，根据烯胺的结构不同，EDA与烯胺的加成也可以得到二氢吡唑或偶极产物[5]．在最近的研究中我们发现，芳基重氮乙酸酯与烯胺反应得到较高收率的γ-酮酯化合物[6]．本文中，我们进一步利用铜盐催化重氮β-萘乙酸酯1与N-(对硝基-苯乙烯基)-吗啉2反应，得到很高收率的γ-酮酯化合物 3（4-氧代-4-(4-硝基苯基)-2-(2-萘)-丁酸甲酯）．反应路线如图1所示．

1 实验部分

1.1 实验仪器和试剂

NMR由Varian Inova 400型核磁共振仪记录；质谱由OA-TOF高分辨质谱仪测定；柱层析和薄层层析硅胶（230～300目）为青岛海洋化工厂生产．所用试剂均为化学纯或分析纯，来自国内和Aldrich或Acros化学试剂公司．正己烷在钠-二苯乙酮回流下重蒸，二氯甲烷经氢化钙处理后使用．

图1 4-氧代-4-(4-硝基苯基)-2-(2-萘)-丁酸甲酯反应路线

1.2 4-氧代-4-(4-硝基苯基)-2-(2-萘)-丁酸甲酯的合成

1.2.1 重氮β-萘乙酸甲酯1的制备[7]

在氩气装置保护下，将1.0 g 5 mmol的β-萘乙酸甲酯和1.35 g 5.5 mmol的对乙酰胺苯磺酸叠氮加入到10 ml的无水乙腈中，置于冰浴中，在搅拌下将0.8 ml 5.5 mmol的DBU逐滴加入到上述溶液中，滴加大约 15 min，冰浴下再反应2 h，反应过程中，溶液逐渐变红，反应结束后，在减压下蒸去溶剂，通过柱层析，（石油醚和乙酸乙酯的物质量配比为10 : 1）得到红色固体0.91g．产率80%，氢谱（1H NMR）（CDCl3，400MHz）：δ7.91-7.85（comp.3H），7.63(d，J=6.8Hz，1H)，7.60～7.51(comp，3H)，3.85（s，3H）.

1.2.2 N-(对硝基苯乙烯基)-吗啉2的制备[8]

在氩气保护下，将 7.09 g 43 mmol的对硝基苯乙酮和22.4 ml 257 mmol的吗啉置于装有100 ml新蒸正己烷的烧瓶中，冰浴，剧烈搅拌；再将2.6 ml 23 mmol的四氯化钛用注射器逐滴加入到上述混合液中，大约滴加15 min；滴加完毕，该反应液在氩气保护下，室温反应24 h；反应完毕后抽滤，滤液在真空减压下蒸出溶剂，得到黄色粘稠的油状物；减压蒸馏得到浅黄色的油状物 2（N-(对硝基苯乙烯基)-吗啉），产率为65%．氢谱（1HNMR，CDCl3，400MHz）：δ7.45(d，J=11.2Hz，2H)，7.34(d，8.0Hz，2H)，4.32(s，1H)，4.21(s，1H)，3.76（t，J=4.0Hz & 8.0Hz，4H），2.80(t，J=5.2Hz & 9.2Hz，4H)．

1.2.3 4-氧代-4-(4-硝基苯基)-2-(2-萘)-丁酸甲酯3的合成

在装有搅拌器，氩气保护装置和回流冷凝装置的25 ml的烧瓶中，加入0.4g 1.5 mmol的N-(对硝基苯乙烯基)-吗啉、14.3 mg 0.03 mmol的六氟乙酰丙酮铜和3 ml的二氯甲烷；在油浴中加热至回流状态下，将0.226 g 1 mmol的重氮β-萘乙酸甲酯溶于 3 ml的二氯甲烷中，用注射器逐滴加入到上述反应液中，大约滴加30 min；滴加完毕后，在回流状态下再反应30 min；反应完毕，在真空减压下蒸去溶剂，粗产物经过层析提纯，得到白色固体3（4-氧代-4-(4-硝基苯基)-2-（2-萘）-丁酸甲酯）0.305 g，产率82%．1HNMR（CDCl3，400 MHz）：δ 8.26(d，J=8.8 Hz，2H)，8.11(d，J=8.0 Hz，2H)，7.85～7.80(comp，4H)，7.49～7.25(comp，3H)，4.48(dd，J=3.6Hz and 10.0Hz,1H)，4.09(dd，J=10.0 Hz & 18.0 Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.35(dd，J=4.4Hz & 18.8Hz，1H)．13C NMR（CDCl3，100 MHz）：δ196.6，174.0，150.8，141.1，135.5，133.8，133.1，129.5，129.3，128.2，128.1，127.1，126.9，126.6，125.9，124.2，53.0，46.7，43.6 ppm．HRMS（EI+）cacld for C21H17NO5(M+)：363.1107；found：363.1104．

2 结果与讨论

2.1 催化剂的选择

详细考察了一系列铜盐作为催化剂，重氮化合物1和烯胺2的反应结果如表1所示．从反应结果来看六氟乙酰丙酮Cu(hfacac)2是最好的催化剂，其他的铜盐也能得到较好的化学产率，如[(CH3CN)4Cu]PF6和Cu(CF3SO3)2．而CuI以较低的收率得到γ-酮酯，这可能是CuI在此反应中表现出较低的催化活性．在同样反应条件下，烯胺与重氮化合物的用量比对产率也有很大的影响，烯胺从1 mmol提高到1.5 mmol，产物的产率从 62%提高的 82%，这很可能是由于在反应过程中有部分烯胺分解所致．

表1 不同催化剂对重氮化合物1与烯胺2反应的影响

2.2 溶剂对反应结果的影响

以 Cu(hfacac)2作为催化剂，在不同溶剂中进行重氮化合物1与烯胺2的反应，结果（如表2所示）表明，溶剂的性质对反应结果影响不大，所有被测试的溶剂都能以高产率产生酮酯．在正己烷中，虽然催化剂 Cu(hfacac)2几乎是不溶解的，但反应仍然能够以好的收率得到酮酯产物．

表2 不同溶剂对重氮化合物1与烯胺2反应的影响

3 结论

综上所述，在铜盐催化下，重氮萘乙酸甲酯和烯胺反应，通过一种新的反应途径以较高的收率得到γ-酮酯化合物，具有反应条件温和、烯胺和重氮乙酸酯容易制备、产率高等优点，拓宽了重氮化合物在过渡金属催化剂作用下的反应范围，具有一定的研究价值．

[1] Doyle M P，Mckervey M A，Ye T．Modern catalytic methods for organic synthesis with diazo compounds[M]．New York：John Wiley and Sons，1998．

[2] Wenkert E，Cpherson C A．Condensation of acyldiazomethanes with aldehydes，ketones，and their derivatives[J]．J.Am.Chem.Soc.，1972，94：8084―8090．

[3] Wang M，Wang M A，Hu B F．Cyclopropanation of enamine and ethyl diazoacetate catalyzed by copper complex[J]．Chinese Chemical Letters，1995，6：557―558．

[4] Muck D L，Wilson E R．Synthesis and nuclear magnetic resonance analysis of cyclopropyl-and 1-bicyclo[n.1.0] alkylamines[J]．J.Org.Chem.，1968，33：419―422．

[5] Huisgen R，Reissig H U．Cycloaddition of α-diazo carbonyl compounds to enamines[J]．Angew Chem Int Ed Engl.，1979，18：330―331．

[6] Yan M，Zhao W J，Huang D，Ji S J．Unusual reaction of aryldiazoacetates with enamines：highly effective Synthesis of γ-ketoesters[J]．Tetrahedron Lett.，2004，45：6365―6367．

[7] Davies H M L，ROBERT T J．Catalytic asymmetric cyclopropanation of heteroaryl diazoacetates[J]．J.Org. Chem.，2001，66：6595―6603．

[8] Lee N E，Buchwald S L．Asymmetric hydrogenation of enamines with a chiral titanocene catalyst[J]．J.Am.Chem. Soc.，1994，116：5985―5986．

〔责任编辑 牛建兵〕

Study on The New Reaction of Methyl (naphtha-2-yl)Diazoacetate with Enamines

ZHAO Wei-jie,LI Rui-ling
(Huanghuai University,Zhumadian 463000,China)

The reaction of Methyl (naphtha-2-yl)diazoacetate with N-(1-(4-nitrophenyl)vinyl)morpholine catalyzed by copper salts provided methyl 4-oxo-4-(4-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)-butanoate in good yield. The effects of solvents and catalysts on the reaction are investigated. Cu (hfacac)2 is preferred due to its excellent chemical yield. It is found that all tested solvents provided good yields of methyl 4-oxo-4-(4-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)-butanoate.

Methyl (naphtha-2-yl)diazoacetate; Copper salt catalyst; Enamine; γ-Ketoester

O623.42

A

1006-5261(2010)05-0015-02

2009-12-10

驻马店市科技攻关项目（068005）

赵伟杰（1979―），女，河南驻马店人，讲师，硕士．