非诺贝特致不良反应42例文献分析

顾玉红，蓝玉进，杜佳新（.哈尔滨医科大学附属第三医院，哈尔滨市 5008；.哈尔滨医科大学附属第一医院，哈尔滨市 5000）

非诺贝特致不良反应42例文献分析

顾玉红1＊，蓝玉进1，杜佳新2（1.哈尔滨医科大学附属第三医院，哈尔滨市 150081；2.哈尔滨医科大学附属第一医院，哈尔滨市 150001）

目的：探讨非诺贝特所致不良反应（ADR）的特点及相关因素，为临床合理用药提供参考。方法：检索1994～2009年国内医药期刊报道的非诺贝特致ADR案例，并进行统计、分析。结果：非诺贝特所致ADR主要体现在肌肉系统。结论：临床应加强对非诺贝特的合理应用，避免或减少其所致ADR的发生。

非诺贝特；不良反应；合理用药

非诺贝特为氯贝丁酯类调血脂药，具有显著降胆固醇及三酰甘油的作用，而不良反应（ADR）较轻。临床上用于高胆固醇血症、高三酰甘油血症及混合型高脂血症，疗效确切，且耐受性好，主要用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症[1]。近年来，非诺贝特作为降脂药物之一，因其疗效确切在国内、外得到广泛应用，受到广大医患的好评。其常见的ADR多数为胃肠道及过敏性皮肤反应，偶见肌肉疼痛等。笔者收集了1994～2009年国内公开报道的非诺贝特所致ADR的相关文献资料，并进行了综合分析，探讨ADR发生的一般规律和特点，以供临床参考[2]。

1 资料与方法

检索中文科技期刊数据库和数字化期刊全文数据库，收集1994～2009年国内公开报道的非诺贝特所致ADR，共收集到36篇文献，共42例病例，来自29种国内期刊，其中《药物不良反应杂志》3篇（8.33%），所占比例最高；《中国血液净化》、《中国药业》、《山东医药》、《中国新药杂志》、《中国新药与临床杂志》各2篇（各占5.56%）。分别对所收集文献中涉及的患者年龄、性别、原发病、过敏史、ADR出现时间、ADR分类、临床表现及结果进行统计、分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

非诺贝特所致ADR的42例患者中，男性21例，女性21例，各占50%。年龄最小的16岁（男性），最大的84岁（男性）；其中老年患者（≥61岁）13例，占30.97%，详见表1。

2.2 原患疾病与ADR史

单一用药17例（40.48%），合并用药25例（59.53%）。合并症疾病包括：高血压、冠心病、慢性胆囊炎、心绞痛、多囊肾、多囊肝肾功能不全、右肾结石、动脉粥样硬化、Ⅰ型糖尿病伴面部黄脂瘤等。2例无过敏及ADR史，占4.77%；40例ADR史不详，占95.23%。

表1 非诺贝特引起ADR的性别与年龄分布Tab 1 Distribution of patient’s gender and age in fenofibrate-inducing ADR cases

2.3ADR出现时间

ADR出现最短时间为用药后1 h[3]，最长的为用药后6年[4]。其中≤4 h的7例，2～10 d的16例，11～20 d的9例，21～30 d的9例，＞6个月的1例。由此表明，在用药2～10 d发生ADR数量最多，占38.10%，应密切注意。

2.4 ADR临床表现类型

42例ADR主要体现在肌肉、消化、泌尿、呼吸、心血管、神经系统、皮肤及其他方面，详见表2。

2.5 ADR转归及时间

42例ADR中采取停药后对症治疗的27例，停药后不治疗的10例，未知的5例。其中转归最快的是停药后2 d，最长的为6个月；痊愈28例，好转5例，未愈1例，结果不详8例。

表2 非诺贝特所致ADR的临床表现类型（n）Tab 2 Clinical manifestation of fenofibrate-inducing ADR（n）

3 讨论

非诺贝特的作用机制为：（1）抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，使胆固醇在细胞内的合成减少。（2）增加细胞内低密度脂蛋白（LDL）受体的数量，从而加快LDL由血液进入肝细胞的过程，使总胆固醇（TC）代谢过程加速。（3）活化脂蛋白酯酶活性以增加极低密度脂蛋白（VLDL）的分解代谢，从而降低TC血清浓度[5]。

从表1可以看出，发生ADR的男性21例（50.0%）、女性21例（50.0%），二者所占比例一样。42例ADR中，老年患者（≥61岁）13例，占30.97%，发生率比较高，说明老年患者较易发生ADR。这可能是由于一方面非诺贝特主要代谢产物为非诺贝特酸，在体内主要经肾脏代谢，从尿中排泄，而老年患者各脏器功能减退，特别是肝肾功能下降，从而增加血液循环中的非诺贝特药物浓度而导致药物蓄积，进而增高老年人发生ADR的风险；另一方面，老年患者一般都合并有糖尿病、高血压、冠心病等多种慢性疾病，用药频度增加，多种药物同时应用也会导致ADR的发生。

非诺贝特的常规剂量为200 mg，po，qd，尽管国外有应用400 mg，po，qd，但推荐剂量为67～201 mg·d－1，由于人种差异，亚洲人种应不高于此剂量[6]。文献报道的42例病例的用药剂量在正常剂量范围内的仅为22例（52.38%），其他20例（47.62%）病例均高于常规剂量。其中600 mg·d－1的为5例，400 mg·d－1的为2例，300 mg·d－1的为12例，250 mg·d－1的为1例；男性8例，女性12例；年龄最小的32岁，最大的78岁。

主要ADR为肌肉系统。特别值得关注的是，在20例患者中有3例曾有溃疡病史，所以建议临床医师在给有溃疡病史的患者应用本药时要引起高度重视，尽量不用或少用非诺贝特。虽然临床超剂量应用本药的ADR病例数占总病例的47.62%，但在临床应用中也要引起足够重视。在42例病例中有6例为慢性肾功能不全或糖尿病肾病。其中有2例患者超常规剂量应用非诺贝特200 mg，tid，其他患者均是在常规剂量下应用的非诺贝特而导致横纹肌溶解症的出现。横纹肌溶解症是降脂药较为罕见的并发症，于1910年首度发现，是一种罕见的肌肉损害疾病，早期症状为可逆的肌肉无力、疼痛，严重时可致死[7]。其发生往往与下列因素有关[8]：（1）药物剂量过大；（2）肝肾功能障碍；（3）合用了需要通过肝脏细胞色素P450酶代谢的药物，使药物生物转化减慢；（4）个体差异。由此可见，以上6例出现横纹肌溶解症是由于药物剂量过大和肾功能障碍引起的。所以建议肾功能不全患者在应用非诺贝特时应从小剂量开始服用，特别是老年患者，超过60岁的老年人，身体各项机能均减退，血浆蛋白的数量减少，应用药物剂量的个体差异大，药效阈值变窄，对药物的敏感性和耐受性不同于青壮年，综合的结果是对药物更为敏感，应用药物的量应该是成年人的3/4。并根据肾功能及血脂水平及时调整剂量，而增加剂量并不能增强降脂效果，反而会增加ADR的发生率。

非诺贝特对肌肉系统引起ADR主要表现为腹上区疼痛、肌肉酸痛、双下肢胀痛、臂部肌肉疼痛、全身酸痛、胸部疼痛、肌酸激酶升高、磷酸激酶升高等，其发生率为34.27%。非诺贝特对消化系统引起ADR主要表现为反酸、恶心、柏油样便、便血、腹泻、肝损伤等，其发生率为13.99%。非诺贝特对皮肤引起的ADR主要表现为丘疹、瘙痒、皮疹、皮肤潮红等，其发生率为13.29%。以上3个方面为非诺贝特的高发ADR。非诺贝特ADR的发生多数在停药或治疗后减轻或消失，但文献病例中有1例45岁男性在出现性功能障碍后，停药治疗1年后仍未恢复。

减少ADR发生的措施：（1）要定期监测肝肾功能：使用前测定肝肾功能和肌酸激酶，用药后1个月复查，若超过正常值或有症状（如乏力、上腹不适、黄疸、腰痛、尿色加深、少尿或无尿等）应立即停药；若正常，以后3～6个月定期复查。（2）用药剂量：从小剂量开始，根据血脂具体情况及时调整。（3）重视药物相互作用：非诺贝特与他汀类药物及P450酶抑制剂合用时易引起横纹肌溶解症，应尽量避免与此类药物联用，必须用时，应特别慎重，剂量宜小，且应密切观察各项临床指标。（4）在临床应用该药时应详细询问患者病史及过敏史，特别是对高龄、肾功能不全及过敏体质者，须严格掌握用药指征，规范用药剂量与用药时间间隔。

文献病例为小样本且均为个案报道，因此，非诺贝特所致的ADR的发生与性别的关系还需要进一步的流行病学调查。总之，临床医师在应用非诺贝特时应严格掌握用药剂量，密切观察患者临床表现及生化指标监测结果，避免或减少ADR的发生，以确保用药安全。

[1]陈志东，薛 勤，汪年松.非诺贝特胶囊致横纹肌溶解及肝损伤1例[J].中国新药与临床杂志，2008，27（5）：395.

[2]周 群.注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠不良反应文献分析[J].中国药房，2010，21（22）：2 093.

[3]黄可成.力平脂引起过敏性皮炎2例[J].中国新药杂志，1996，5（5）：369.

[4]王永贵，樊相军，韩晔晖.非诺贝特胶囊引起肾功能损害一例[J].山西医药杂志，2008，37（11）：974.

[5]辛 沈，贺顺川.力平脂致横纹肌及肝损伤1例[J].实用老年医学，2004，18（1）：45.

[6]刘晓琰.非诺贝特致横纹肌溶解1例[J].中国新药与临床杂志，2003，22（11）.697.

[7]李 岚.非诺贝特致不良反应46例文献分析[J].医药导报，2010，29（3）：397.

[8]王 军，林 斌，章 耀，等.非诺贝特致横纹肌溶解及心肌损害1例[J].药物流行病学杂志，2004，13（3）：163.

Adverse Drug Reactions Induced by Fenofibrate：Analysis of 42 Cases

GU Yu-hong，LAN Yu-jin（The Third Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150081，China）DU Jia-xin（The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China）

OBJECTIVE：To explore the characteristics and related factors of the adverse reactions（ADR）induced by fenofibrate so as to provide references for rational clinical use of drugs in the clinic.METHODS：The ADR induced by ibuprofen reported in domestic medical journals during 1994～2009 were collected and analyzed statistically.RESULTS：ADR in musculature was the major type of the ADR induced by fenofibrate.CONCLUSION：The rational use of fenofibrate should be emphasized to avoid or reduce the incidence of ADR.

Fenofibrate；Adverse drug reaction；Rational use of drugs

R969

C

1001-0408（2010）40-3825-02

＊主管药师，本科。研究方向：临床药学、药剂学、药理学。电话：0451-86298202。E-mail：hong81885@sohu.com

2010-07-04

2010-08-10）