化学品水生毒性预测的专家系统

董玉瑛,赵盈丽,杨宝灵,傅雨菲,乔显亮

(1.大连民族学院生命科学学院,辽宁大连 116605;2.大连理工大学工业生态与环境工程教育部重点实验室,辽宁大连 116024)

化学品水生毒性预测的专家系统

董玉瑛1,赵盈丽1,杨宝灵1,傅雨菲1,乔显亮2

(1.大连民族学院生命科学学院,辽宁大连 116605;2.大连理工大学工业生态与环境工程教育部重点实验室,辽宁大连 116024)

化学品水生毒性预测的专家系统涵盖该领域广泛的科学数据,具有拟专家的推理能力,成为化合物毒性确定和环境风险早期预警的重要工具。综述了化学品水生毒性预测专家系统涉及的化学描述符、定量构效关系(QSAR)模型特性表征以及急慢性毒性预测方面的应用。针对现有的毒性预测专家系统存在的漏洞,提出进一步拓展其应用范围和实施准确预测的要求。以期建立预测化学品水生毒性的通用、新型专家系统。

专家系统;化学描述符;QSAR;模型表征;应用

化学品水生毒性预测的专家系统包含该领域的大量知识和拟专家的推理能力,能够在特定的领域内模仿人类专家思维来求解复杂问题,成为解决化合物毒性确定以及风险早期预警等实际问题的平台[1]。已有的专家系统,如 ECOSAR、TOPKAT、MCASE、OASIS、OECD(Q)SAR应用工具箱、Terra QSAR-FH MASTER、ChemProp、Propert-Est等,它们结合QSAR模型可用于预测水生生物的毒理学终点指标[2-4]。本文对现有的毒性预测专家系统进行归类,分析其存在的漏洞,提出进一步拓展其应用范围和实施准确预测的要求,建立化学品水生毒性预测的新型专家系统势在必行。

1 化学描述符概述

化学描述符有物理化学基础,对表达生物化学的机制、了解造成毒性作用的原因,尤其对水生毒性事件等方面,意义重大。为了预测结构多样性的药物分子的致癌活性,Klopman等将表征分子组成、电荷相关、拓扑、几何结构及物理化学性质特征的 1 559个描述符应用于MODEL软件中,其中含 20个组成描述符、2个物理化学描述符、21个电荷描述符、482个拓扑描述符和 1 034个几何描述符。近年来从拓扑和几何描述符拓展的新描述符较多,如拓扑描述符中的BCUT、自相关描述符,几何描述符中的 RDF、MS-WH IM、3DMoRSE、GETAWAY等描述符[3]。QSAR的研究基础是分子和分子碎片描述符,包括理化参数、几何参数、电子参数和拓扑指数。近年来,通过考虑分子的三维特征及其中原子的物理化学性质的方法,对传统描述符进行扩展,已发展成为一种趋势[5]。表1列出了应用于不同专家系统的化学描述符。

表1 专家系统中常见化学描述符概述

2 专家系统表征

表 2归纳列出一些现有的专家系统,概述了其建立方法、选择受试生物种类、相关参数输入和输出格式等内容。TOPKAT中的QSAR模型引入电子拓扑碎片,可成批的评价来自二维平面分子结构化学品的毒性。MCASE(Multiple ComputerAutomated Structure Evaluation)基于碎片方法,发展不同种类化合物的QSAR模型。其重点在于认定和评价对化合物性质或活性有贡献的结构碎片,应用的描述符包括所发现功能碎片的迁移与分配性质以及机理相关的量化参数。ASTER(风险评价工具)由美国环保局 (U.S.EPA)研发,它综合了 AQU IRE毒理效应数据库和QSAR系统,主要用于协助管理者执行生态风险评估。ChemProp是德国UFZ环境研究中心开发的化学特性测定软件系统。HazardExpert配合适当的QSAR模型,可以模拟分子在生物体内的生物利用度和生物蓄积毒性,因此能够比较全面地评估目标化合物在生物体内的毒性作用[15]。DEMETRA(Development of EnvironmentalModules for Evaluation of Toxicity of pesticide Residues in Agriculture)应用优化算法,估算同族物的混合作用模型,常作为预测杀虫剂和相关分子毒性的有效工具,亦被用来评价 QSAR模型的预测能力,即通过描述模型特征和优越性、识别离群值,同时与其他经典统计方法一起支撑 QSAR模型评价[16]。

表 2 现有的毒性预测专家系统概述

3 专家系统的应用

Salvito等人[16-17]应用 ECOSAR预测芳香类物质对鱼类的LC50值,衍生出基于 log Kow的综合模型,并通过QSAR估算和评价因子(AF)计算预测无效应浓度(PNEC)。采用这一方法,若通过一般QSAR模型预测,其应用预测终点可接受评价因子为 106。当计算 PNEC与环境预测浓度(PEC)之比(PEC/PNEC)>1时,则可由 ECOSAR导出评价结果。该方法已应用于 2 141种物质的环境风险评价。Sanderson等人[18]通过 ECOSAR进行了环境中存在的药物对鱼、水蚤和藻类的急性毒性的概率风险评价。由于缺乏生物毒理学数据,研究者只能通过QSAR获得环境中缺失化合物的毒理学特性。但是,人们意识到大多数的药物具有特定效应,ECOSAR中的模型不能普遍适用于所有医药品。于是研究者们进一步将概率研究应用拓展到 2 986种不同药物中,通过 ECOSAR,依据有害性将药物分为 51类。Moore等人[16]将没有被列入QSAR模型训练集中的 130种物质对黑头呆鱼 96-h LC50的预测数据与AQU IRE数据库中相关的实测毒性数据进行了比较。选择低分子量的中性有机化合物作测试集,结果表明,大多属于非极性麻醉作用模式。TOPKAT对在最佳预测范围内的物质,显示其具有极好的模型性能,但测试集中只有 37%的有害物质是落在这一最佳预测空间范围内。该研究涉及到的其他方法还包括 ECOSAR、计算神经网路(CNN)、ASTER和 OASIS[19]。Roode等人[20]建立了 4种QSARs模型,将其作为黑匣子,用来预测170种应用广泛的化学品的毒性。其中有 122种化合物的预测值与实测值相吻合,由此也表明了QSARs对 28%的化合物来说是不适用的。

专家们为了研究 ECOSAR、TOPKAT以及非极性和极性麻醉产生的QSARs,分别针对 120,39, 24,11种化合物进行了预测。表明实测值与由TOPKAT和针对极性麻醉的QSAR获得的预测效应浓度之间具有显着的相关性,但是与由 ECOSAR和针对非极性麻醉的QSAR获得的预测值相关性较差。当允许对鱼的预测效应浓度偏离实验值5个因子时,使用 ECOSAR、TOPKAT和针对非极性和极性麻醉的QSARs预测结果的正确率分别为77%,54%,68%和91%。但是,针对具体化合物类别则无法指定和选择某一适用的QSAR模型。目前可获得的 QSARs尚不能作为黑匣子使用[20]。

美国国家质量监督检验检疫总局进出口化学品安全研究中心以及欧洲化学品管理署(ECHA)采用经科学验证的先进的 ECOSAR方法对正式公布的 15种高关注化学物质(SVHC)的生态环境毒理风险进行了预测[21]。结果显示,ECOSAR模型对 SVHC预测鱼、水藻、绿藻的 LC50,EC50值均有较高的可靠性。ECOSAR预测模型作为一种重要的非试验科学技术手段,在一定程度上能够提供与试验结果接近的化学物质生态环境毒理风险评价结果,因此能够在一定程度上满足化学品管理的需要。使用DEMETRA模型建立外部预测,有利于对特定杀虫剂的开发。将其预测结果与ECOSAR和 TOPKAT作为基准进行比较,其统计预测良好,且异常值最大误差低于其他两种模型。虽然DEMETRA对假阴性有数量限制,而且限定规则的使用,但应用中也表明了其不确定性是可以接受的。

此外,现行的预测模型软件还在不断地更新,如OECD-高产量化学品 (HPV)通过 OECD QSAR工具箱β版本由 HPV清单中提取了虹鳟LC50-96h数据;DEMETRA用于预测化合物对虹鳟鱼的毒性 ;TOPKAT v6.1用于预测对黑头呆鱼的毒性;ECOSAR v0.99h用于预测对鱼的毒性; TOXTREE v1.51用于实施 Verhaar分类;DRAGON v5.5用于预测化合物的 logP值。

确保可靠预测的一个重要特性就是分析QSAR模型的应用域。这就需要对每个模型的应用确定合适的域概念。如 ECOSAR没有特定的域定义,但它对化合物的化学分类基础已清晰的表达了特定的方程;在最佳预测范围内,认为 TOPKAT是可靠的并且所有的碎片都能被建立模型的数据集所覆盖;在DEMETRA中识别一些化合物的分类具有不确定性。另外,OASIS方法在计算机模拟化学品的代谢活化的研究中起着重要作用。它主要是用来预测由在一个模拟平台上的代谢活化产生的化学品的毒物代谢动力学和毒性作用动力学,鉴于能够预测化学品的代谢毒性,OASIS方法可用于分析化学品的优先次序[22]。

4 专家系统前景展望

目前,现有化学品水生毒性预测的专家系统仍存在着一些漏洞,而随着科学技术的发展,专家系统将会日趋完善。未来专家系统发展应该倍受瞩目的地方在于:发展对毒性作用机制的推论系统;专家系统具有处理化合物分类等常识的能力;具有学习的能力;具有针对体内外实验值、生理生化影响值、计算机模拟值不同层次的解释能力;具有轻易获取与更新知识的能力。进而使得专家系统能经由感应器直接由外界接受资料,也可由系统外的知识库获得资料;在推理机中除推理外,尚能拟定规划、仿真问题状况等。为提高专家系统的求解能力、适应性和推理的准确性,近年来综合多种因素的推理,适应变化环境动态选择恰当的基本推理函数,集成多种知识表示方法和多种推理方法等研究已成为专家系统的发展方向。

预测化学品水生毒性专家系统应用的发展趋势更加引人注目。不但用于预测化学品的急、慢性毒性,还可发展用于预测化学品对皮肤的过敏程度;不但用于普通工业化学品体系,也适用于医药品和个人护理品体系。

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(责任编辑 邹永红)

Expert System s for Predicting Aquatic Toxicity of Chem icals
DONG Yu-ying1,ZHAO Y ing-li1,YANG Bao-ling1,

FU Yu-fei1,QI AO X ian-liang2
(1.School of life cience,Dalian NationalitiesUniversity,Dalian Liaoning 116605,China; 2.KeyLaboratory of Industrial Ecology and Environmental Engineering of theMinistry
of Education,Dalian University of Technology,Dalian Liaoning 116024,China)

Expert systems for predicting the aquatic toxicity of chemicals cover a wide range of scientific data in this field.W ith a reasoning ability like that of experts,they serve as an important tool for deter mining the toxicity of chemicals and giving early warnings for environmental risks.This paper summarizes applications of such expert systems in chemical descriptors,characterization of quantitative structure-activity relationship(QSAR)models and prediction of acute and chronic toxicities.Against problems with existing expert systems,it proposes requirements of further expanding the scope of their applications and implementing accurate toxicity prediction in order to create new universal expert systems forpredicting the aquatic toxicity of chemicals.

expert system;chemical descriptor;QSAR;model characterization;application

book=9,ebook=214

X503.2

A

1009-315X(2010)05-0417-05

2010-04-20

辽宁“百千万人才工程”培养资助项目 (2008921025);中央高校基本科研业务费专项基金(DC10030112)。

董玉瑛 (1968-),女,辽宁锦州人,副教授,博士,主要从事有机污染化学研究。