4-甲氧基环己酮的合成研究

沈玉芳李方桥

(1.华烁科技股份有限公司,湖北武汉 430074;2.湖北三峡职业技术学院,湖北宜昌 443000)

4-甲氧基环己酮的合成研究

沈玉芳1李方桥2

(1.华烁科技股份有限公司,湖北武汉 430074;2.湖北三峡职业技术学院,湖北宜昌 443000)

以1,4-环己二酮-乙二醇缩酮为起始原料经两步法合成了4-甲氧基环己酮,通过对各步产物进行IR,1HNMR和13CNMR表征,确证所合成的产物为目标产物。并对由1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇合成1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇甲醚的合成条件进行了优化,得到最佳反应条件为:以THF为溶剂,氢氧化钠为催化剂,于反应温度为0℃,反应的收率可达85.9%。

1,4-环己二酮-乙二醇缩酮;4-甲氧基环己酮;合成

0 引 言

4-甲氧基环己酮是一种重要的医药和农药中间体[1-3],但国内几乎没有有关报道。本文在参考相关文献[4-6]的基础上选择以1,4-环己二酮-乙二醇缩酮为原料经两步法合成了4-甲氧基环己酮。合成路线如图1所示。

图1 4-甲氧基环己酮的合成路线

1 实 验

1.1 主要试剂和实验仪器

1,4-环己二酮-乙二醇缩酮(百灵威化学公司),NaBH4,对甲基苯磺酸,环己烷,NaHCO3,无水Na2SO4,NaH,MeI,NaHCO3均为分析纯;乙酸乙酯,甲醇,THF,Et2O等溶剂均为工业级;磁力搅拌装置(常州国立试验设备研究所),旋转蒸发仪(上海亚荣仪器)。

GC-9A气相色谱仪(日本岛津);红外光谱仪(PerkinElmerSpectrumOne);BrukerAvance核磁共振仪,400MHZ。

1.2 实验

1.2.1 1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇的合成

250mL圆底三口烧瓶中加入100mL无水甲醇和(5.0g,32mmol)1,4-环己二酮-乙二醇缩酮,搅拌,通N2保护,待酮溶解于甲醇中后按约3∶1的比例称取(3.75g,97mmol)NaBH4粉末,并将称好的NaBH4分批次缓慢加入圆底烧瓶中,搅拌,此过程始终控制温度为0℃,待加完药品后移去冰浴并于室温下继续搅拌,整个反应温度控制在30℃以内,用TLC跟踪反应约还需反应1h,得白色浑浊液。用旋转蒸发仪分离出甲醇,得白色膏体状固体,加入食盐水35mL膏体状固体全部溶解,再用(3×100mL)AcOEt萃取混合液,然后用旋转蒸发仪旋干得到无色略有刺激性粘稠液体状产物1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇(4.95g,收率98.4%,GC检测含量99.8%)。IR(in KBr)υmax:3400(OH),2935(CH),927(C-O)cm-1;1HNMRδ:3.85(4H,m),3.60(1H,heptet,J=4.6 Hz),1.79(5H,m),1.52(4H,m);13CNMRδ:108.5, 68.4,63.8,31.1,30.9×10-6,所得数据与文献[4]报道相符。

1.2.2 1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇甲醚的合成

在干燥N2气氛的保护下,将化合物1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇(2.01g,12.79mmol)溶于25mLTHF溶液中,于0℃加入含NaOH的50mL THF溶液中,搅拌直至不再逸出氢气为止。然后再慢慢地加入MeI(8.99g,63.4mmol),滴加完毕,拆去冰浴,加热回流,反应液逐渐由灰色变为乳白色浑浊液,用TLC跟踪反应,回流12h后冷却反应液至室温,加入50mLEt2O,然后再用Et2O(2×50mL)提取得淡黄色溶液。有机相用NaHCO3(2×25mL)和食盐水(2×10mL)洗涤,然后用无水Na2SO4干燥过夜,于真空条件下移除溶剂得黄色1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-8-醇甲醚溶液(1.88g,收率85.9%,GC含量81%)。

1.2.3 4-甲氧基环己酮的合成

由第1.2.2得到的甲醚溶液初品加入到含有催化量p-Ts的H2O(50mL)中,加热回流,用TLC跟踪反应直至原料点消失,溶液逐渐由棕黄色变为淡黄色,将混合物冷却反应液至室温后用AcOEt(3× 30mL)对溶液进行萃取,合并有机相,有机相用NaHCO3(2×15mL)洗涤,并用无水Na2SO4干燥,真空除去溶剂,剩余物质用柱层析进行提纯(hex: AcOEt=4∶1,Rf=0.18)得到淡黄色有刺激性气味的油状液体产物4-甲氧基环己酮(1.72g,收率95.9%,含量73.1%),IR(KBr):2940(CH),2820 (CH),17116(C=O),1074(C-O)cm-1;1HNMRδ: 3.61-3.54(m,IH),3.34(s,3H),2.54-2.43(m, 2H),2.22-2.14(m,2H),2.09-1.97(m,2H), 1.915-1.85(m,2H);13CNMRδ:211.0,74.5,56.2, 36.9,39.5。所得数据与文献[]报道相符。

2 实验条件的优化

实验中发现,在本文所述的合成路线中,1.2.2中合成的条件对反应的收率的影响最大,这主要是由于这是由醇经Williason反应合成混合醚,而存在许多的副反应。为了提高收率,本文对此步反应条件进行了详细研究。

2.1 反应溶剂对反应收率的影响

固定其它条件,考察了不同的反应溶剂对反应收率的影响,所得的结果见表1。

表1 反应溶剂对反应收率的影响

从表1结果可见,反应溶剂的极性对反应的收率有着较大的影响:在所选择的溶剂中极性顺序依次为乙醇>DMF>丙酮≫THF,表1中产物的收率和纯度也正表现出随着反应溶剂的极性的减小反应的收率有较大的提高,当用非极性THF作溶剂时反应的后率可达85.9%,相比乙醇提高了34.6%。

2.2 催化剂对反应收率的影响

固定其它条件,考察不同催化剂对反应收率的影响,实验结果见表2。

表2 催化剂对反应的影响

从表2可见,在这五种催化剂中,氢氧化钾的催化效果最好,但是相对来说氢氧化钠的价格便宜,而且这两种催化剂所得的产物的收率也相差只有0.8%,因此本实验最终选择氢氧化钠为催化剂。

2.3 反应温度对反应收率的影响

固定其它条件,本文考察了不同的反应温度对反应收率的影响,所得的结果见图2。

图2

从图2可见,反应温度对反应也有着显著的影响,随着反应温度的升高,反应的收率逐渐降低,这主要是由于随着反应温度的升高,相应的竞争反应越多,导致相应反应收率降低。可见本实验最佳反应温度为0℃。

3 结 论

本文以1,4-环己二酮-乙二醇缩酮为起始原料经两步法合成了4-甲氧基环己酮,通过对各步产物进行IR,1H NM R和13C NM R表征,确证所合成的产物为目标产物。并对由醇经Williason反应合成混合醚的反应条件进行了优化,得到最佳条件为:以THF为溶剂,氢氧化钠为催化剂,最佳反应温度为0℃,在此条件下,反应的收率可达85.9%。

[1] C.D.Gw yn,F.I.Thomson,et al,PCT Int.Appl.,2008,83.

[2] D.S.John,M.D.F.Charles,T.R.James,PCT Int.Appl.,2008,84.

[3] K.Takanobu,S.Hiroki,I.Hideyuki,et al.PCT Int.Appl.,2008,1163.

[4] S.Flitsch,G.Grogan,Journal of Organic Chemistry,71(22),2006, 8424.

[5] M.Masew ski,JMackinnon,Canadian Journalof Chemistry,72(7), 1994,1699.

[6] C.Cauletti,G.DiMaio,W.Li,E.Vecchi,et al.Tetrahe-dron,42, 1986,3677.

TQ234.2

A

1003-6490(2010)02-0058-03

2010-04-19

沈玉芳(1972.3-),女,湖北长阳人,华烁科技股份有限公司助理研究员,主要从事化学合成研究。联系方式:电话13971278536。