9-（2-羟乙基）腺嘌呤的合成工艺研究

孔杜林，吴明书*，刘秀萍，马静雅，刘冰晶

（1.海南师范大学“省部共建-热带药用植物化学”教育部重点实验室，海南 海口 571158；2.晋中学院 化学化工学院，山西 榆次030600）

9-（2-羟乙基）腺嘌呤的合成工艺研究

孔杜林1，吴明书*1，刘秀萍2，马静雅1，刘冰晶1

（1.海南师范大学“省部共建-热带药用植物化学”教育部重点实验室，海南 海口 571158；2.晋中学院 化学化工学院，山西 榆次030600）

以腺嘌呤和碳酸乙烯酯为原料合成9-（2-羟乙基）腺嘌呤，探讨了回流时间，氢氧化钠用量以及原料配比对产率的影响，得出了最佳反应条件.处理改用DMF和乙醇混合溶剂重结晶，减少了环境污染.

腺嘌呤；碳酸乙烯酯；9-（2-羟乙基）腺嘌呤；合成

近年来，腺嘌呤膦酯类无环核苷抗病毒药物的研究报道大量涌现，相继推出了一系列高效低毒的药物［1］.大多数抗病毒药物是以阿德福韦为先导化合物，其中阿德福韦双特戊酰氧甲酯（adefovir dipivosil）［2-3］对肝炎病毒（HBV）有治疗作用，口服吸收后迅速转变成9-（2-膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（PMEA），该物质对人免疫缺陷病毒（HIV）及其他逆转录病毒具有广谱的抗病毒活性［4］，9-（2-羟乙基）腺嘌呤是制备这类无环核苷抗病毒化合物的一个重要的中间体，其合成方法有碳酸乙烯酯合成法［5］和氯乙醇合成法［6］.氯乙醇法使用了有毒，有刺激性气味的氯乙醇，且氯乙醇在高温时会放出剧毒的光气.环碳酸乙酯合成法是在强碱条件下，在氮气保护下，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，于120℃保温反应12～15 h，反应结束后加甲苯析出产品，但缺点是加入有毒甲苯后，产品也往往不纯，但此法较易适合工业化生产.因此，本文针对该法中的缺点，对后处理中改用DMF N，N-二甲基甲酰胺和乙醇混合溶剂重结晶回流0.5h后直接热过滤，收率可达96.0％，纯度为99.0％，效果良好.

1 实验过程

1.1 合成原理

1.2 仪器及主要原料

腺嘌呤，碳酸乙烯酯，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠；无水乙醇，除了DMF为工业级外，其余均为试剂级（CP）.中量有机制备仪；（大连依利特公司高效液相色谱仪）.

1.3 实验部分

在50 mL单口瓶中，投入腺嘌呤2.7 g（0.02 mol），碳酸乙烯酯1.94 g（0.022 mol），DMF 10 mL，氢氧化钠0.04 g，通氮气保护，加热回流12 h.稍冷，减压蒸馏回收DMF，加无水乙醇6.5mL和DMF1.5mL，加热回流0.5h，然后趁热过滤，热无水乙醇洗涤滤饼，烘干，得9-（2-羟乙基）腺嘌呤3.43 g.经液相色谱仪分析纯度为99.0％.

2 结果与讨论

根据实验得知，控制好反应条件将会使产物得到很好的收率，同时纯度也很高（99.0％）.影响产物收率及质量的主要因素是：回流时间的长短，原料配比以及氢氧化钠用量.因此设计正交实验L9（33）研究了合成9-（2-羟乙基）腺嘌呤最佳工艺条件.影响收率因素及水平见表1，实验结果见表2.

表1 影响收率因素及水平Tab.1 Effects of factors and levels on the yield of product

从表2的极差R值可以看出，影响合成9-（2-羟乙基）腺嘌呤收率最显著的因素是氢氧化钠的用量，其次是原料配比，反应时间影响不大.

由正交实验结果可知氢氧化钠用量为0.04 g为最佳条件，氢氧化钠用量低于0.04 g收率稍低；高于0.04 g收率则明显下降.氢氧化钠用量增加，碱性增强，同时副反应产物增多.影响产物收率的第二个因素是原料配比，当原料配比n（C5H5N5）∶n（C3H2O3）=1∶1.1为最佳条件，收率最高，随着C3H2O3用量的增加，收率明显下降，这是因为原料配比的增加与6位N发生副反应所致.影响产物收率的第三个因素是反应时间，可以看出其影响不大，反应12 h以后产物收率未见有提高，因此确定最佳反应时间为12 h.

通过单因素对产物收率影响实验，按原料配比为1∶1.1，反应时间为12 h，氢氧化钠用量为0.04 g作为反应条件.进行三次平行试验，收率分别为96.3％，95.8％，96.0％，平均收率为96.0％.因此，我们得出合成9-（2-羟乙基）腺嘌呤的最佳反应条件为：原料配比（C5H5N5）∶n（C3H2O3）=1∶1.1，反应时间为12 h，氢氧化钠用量为0.04 g.

表2 正交实验结果与处理Tab.2 Orthogonal results and treatments

3 结论

（1）该工艺用无水乙醇和DMF混合溶剂重结晶提高了产品产率和纯度，减少了环境污染，有利于环境保护.

（2）讨论了碳酸乙烯酯法合成9-（2-羟乙基）腺嘌呤，得出了最佳工艺条件：原料配比n（C5H5N5）∶n（C3H2O3）=1∶1.1 ，反应时间为12 h，氢氧化钠用量为0.04 g.

［1］李子成，陈淑华，蒋宁，等.核苷类抗病毒药物的研究进展[J].化学研究与应用，2002，14（1）：14-20.

［2］Starrett J E，Tortolani D R，Russel J，et al.Synthesis，oral bioavailability determination，and in vitro evaluation of Prodrugs of the antiviral agent 9-2-（phosphonomethoxy）ethyladenine（PMEA）[J].JMed Chem，1994，37：1857-1864. Benzaria S，Pelicano H，Johnson R，et al.Synthesis，in vit-

［3］roantiviral evaluation，and stability studies of bis（S-acyl-2-thioethyl）ester derivatives of 9-2-（Phospho-［7］华英杰，王崇太，杨雪，等.D301树脂对Keggin型铁取代杂多阴离子的吸附性能研究[J].化学学报，2009，67（5）：355-360.

［8］华英杰，舒火明，华淑艳，等.Keggin型铬取代磷钨杂多阴离子在D301R树脂上的吸附性质[J].中山大学学报：自然科学版，2010，49（1）：67-71.

［9］焦贵省，王旭裕，王成龙，等.Keggin型缺位杂多阴离子在D301R树脂上的吸附行为研究[J].海南师范大学学报：自然科学版，2009，22（4）：414-417.

［10］Gaspar S，Muresan L，Patrut A，et al.PFeW11-doped polymer FilMmodified electrodes and their electrocatalytic activity for H2O2reduction[J].Anal ChiMActa，1999，385：111-117.

［11］Shiu K K，Anson，F.C.Attempts to immobilize catalytically active heteropolytungstates on the surfaces of electrodes[J].J.Electroanal Chem，1991，309：115-129.

［12］Xi X D，Dong S J.Electrocatalytic reduction of nitrite using DaWson-type tungstodiphosphate anions in aqueous solutions，adsorbed on a glassy carbon electrode and doped in polypyrrole film[J].J.Mole Catal A：Chem，1996，114：257-265.

［13］Brevard C，Schimpf R，Tourné G，et al.Tungsten-183 NMR：A complete and unequivocal assignment of the tungsten-tungsten connectivities in heteropolytungstates via two-dimensional 183WNMR techniques[J].J AMCheMSoc，1983，105：7059-7063.

［14］王恩波，胡长文，许林.多酸化学导论[M].北京：化学工业出版社，1998：15-16.

［15］Kozhenikov I V.Advancesin catalysisby heteropolyacids [J].Russian CheMical Reviews，1987，56：1417-1443.

［16］张渊明.化学化工研究与应用新进展概论[M].广州：华南理工大学出版社，2000：161.

［17］王崇太，孙振范，华英杰，等.Keggin型PW11O39Fe（III）（H2O）4-光催化降解硝基苯[J].化学学报，2010，68（11）：1037-1042.

［18］A.J.巴德，L.R.福克纳.电化学方法-原理及应用[M].北京：化学工业出版社，1986：253.

责任编辑：毕和平

表2 太阳光照时间与自来水中细菌总数变化关系Tab.2 Sun light illuMination time vs.total number of bacteria in tap water samp le

3 结论

实验结果表明，水样经TiO2膜光催化处理后可以有效去除细菌.在紫外光源作用下，自来水经光催化处理5 min即可实现完全灭菌，而单纯使用紫外光则需10 min.水源水单纯使用紫外光照30 min后杀菌率达93.8％，而在TiO2膜催化作用下15 min灭菌率即接近100％；

在太阳光作用下，自来水光催化处理30 min可实现完全灭菌，而对应的空白实验则需60 min.水源水经太阳能光催化处理60 min后灭菌率接近100％，而单纯使用太阳光照射，则出现细菌复活现象，不能够实现彻底灭菌的目的.

以上研究结果表明，光催化技术可以作为饮用水源水的有效净化处理手段，结合太阳能的利用则可以实现降低能耗的目的.

参考文献

［1］伊冰.城市供水，21世纪的一大难题 [J].国外医学卫生学分册，1999，26（3）：192.

［2］赵金辉，陈卫.饮用水TiO2光催化消毒机理及应用研究进展[J].青岛理工大学学报，2008，29（1）：2-3.

［3］贺鑫.饮用水消毒剂及无机消毒副产物浅[J].山西建筑，2003，29（08）：1.

［4］林少华.太阳能固定膜光催化氧化去除饮用水中污染物研究[D].中国博士学位论文全文数据库，2007.

［5］仇雁翎.玻璃纤维网上TiO2膜的制备与光催化降解有机物研究[D].博士学位论文.上海：同济大学，2005.

［6］林少华，李田.太阳能固定膜光催化灭菌的特性[J].环境科学学报，2008，28（3）：484-489.

［7］卫生部.《生活饮用水卫生标准》GB5749一85，1985.

责任编辑：毕和平

Study on Synthesis of Technology 9-（2-hydroxyethyl）Adenine

KONG Dulin，WU Mingshu*，LIU Xiuping，MA Jingya，LIU Bingjing
（1.Key Laboratory of Tropical Medicinal Plant Chemistry of Ministry of Education，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；2.College of Chemistry and Chemical Engineeing，Jinzhong College，Yuci 030600，China）

9-（2-hydroxyethyl）adenine was synthesized by reaction of adenine with cyclic carbonate ester and sodiuMhydroxide.The influences of sodiuMhydroxide amounts，reaction time and molar ratio of reactants on the yield were investigated.The optimuMreaction conditions were obtained.The reaction was improved with mixed solvent of DMF and ethanol by recrystallization，reducing environmental pollution.

adenine；cyclic carbonate ester；9-（2-hydroxyethyl）adenine；synthesis

O 621.25

A

1674-4942（2010）03-0287-02

2010-05-02

海南省教育厅基金项目（hjkj200738）

*通讯作者