急性脑梗死治疗的研究进展

2010-08-15周坤

实用心脑肺血管病杂志 2010年11期

周坤

脑梗死是指动脉管腔狭窄或者堵塞,导致供血的脑组织缺血缺氧,引起脑功能障碍的一种缺血性脑血管疾病。急性脑梗死是神经科最常见的疾病之一,其发病率高,致残率高,神经系统功能严重受损,现对近几年来有关急性脑梗死的治疗作一综述如下。

1 溶栓治疗

早期溶栓治疗急性脑梗死被认为是能迅速开通闭塞的血管的有效方法,能重建脑血液循环,挽救处于可逆状态的半暗半带脑细胞,缩小脑梗死面积,减轻神经功能受损。

1.1 重组组织型纤维酶原激活剂 (rt-PA) rt-PA为第 2代选择性纤维酶原激活剂,能激活血栓中纤维蛋白溶酶原,使其转变为纤维蛋白溶酶而溶解血管内血栓,很少产生全身抗凝,纤溶状态。rt-PA被大多数国家和国际卒中联合会认为是脑梗死的一线用药[1]。有研究认为,早期使用 rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗,能降低病死加致残率,治疗时间越早疗效越佳,6h内溶栓是安全有效的[2]。对于部分年老体弱的人群,0.7mg/kg可能更为安全经济。谭安雄等[3]认为,在使用 rt-PA治疗急性脑梗过程中出血并发症发生率较低,主要是由于rt-PA对血栓部位具有高度选择性降解纤维蛋白原的特点,不产生自身纤溶的作用。rt-PA溶栓途径一般有主动脉和静脉这两个途径,有报道认为,动脉溶栓与静脉溶栓疗效无显著性差异[4]。但严斌等[5]发现,动脉溶栓微血管直接插入血栓中,保护局部药物浓度,减少溶栓药物的用量,相对放宽了溶栓时间窗,且能减低脑出血等并发症,动脉溶栓优于静脉溶栓。

1.2 降纤酶降纤酶为一种蛋白水解酶,是从蝮蛇毒中提取的类凝血酶,直接作用于纤维蛋白原 A链,生成可溶性纤维蛋白产物,使血中纤维蛋白原浓度降低,继而降低血液黏度,增高血流量,改善微循环,防止梗死范围扩大。通过刺激内源性血浆 t-PA或诱发血管壁释放 t-PA及减少纤维蛋白原引起的继发性血小板激活而起到部分溶栓作用。血浆纤维蛋白原(FIB)的增高是脑梗死的重要发病因素。研究发现,降纤酶通过降低 FIB,降低血黏,阻止血小板血栓形成,改善脑血流状态[6]。用降纤酶治疗 14d后,治疗组的神经功能缺损程度评分改善有效率提高,FIB降至 1.0～1.5g/L较为安全,且不易发生出血。D-二聚体是交联纤维蛋白的特异降解产物,作为反映体内凝血和纤溶功能的分子标志物之一。贝为武等[7]的研究发现,使用降纤酶治疗 6d后,FIB及 D-二聚体水平降低,表明降纤酶通过降低 FIB浓度及 D-二聚体来发挥抗血液凝集效应,阻断血栓形成,降低血黏度,改善脑部微血循环。赵明辉等[8]发现,降纤酶除了降低 FIB外,改善血液流变学同时,降纤酶还能明显降低心脑血管低度炎症状态反映因子即 C反应蛋白,表现为抗炎,改善血管内皮细胞功能,减轻脑缺血急性期的炎症反应。

1.3 尿激酶 (UK) UK为外源性纤维蛋白溶解系统的激活剂,UK既可以裂解血栓表面的纤维蛋白,又可以裂解游离于血液中的纤维蛋白,从而破坏凝血系统达到溶栓目的。杨翠展等[9]认为,脑梗发病后 6h内应用大剂量的 UK进行静脉溶栓,第 14天基本治愈,其溶栓机制是 UK治疗后增加脑血流量,使半暗区功能恢复,改善缺血区循环,使进展型脑梗栓子溶解,恢复脑组织血流灌注,使神经功能恢复正常。林贵军等[10]认为,动脉内选择性用 UK溶解血栓能明显提高栓塞血管再通率,改善预后,当然,溶通率与血栓的性质、血管闭塞部位、溶栓时间窗、方法及 UK用量有关。目前 UK的用量尚无统一标准,剂量小不能达到溶栓目的,剂量大则易诱发脑出血,刘艳辉[11]发现,150万 U的 UK用量能达到良好的溶栓目的。

1.4 重组链激酶 (r-sk) 链激酶是一种溶血性链球菌合成的蛋白水解酶,r-sk是利用基因工程技术在大肠杆菌 E.Coli中表达链激酶,其抗原性弱于天然链激霉,r-sk进入血液循环后与纤维蛋白原结合成复合物,复合物作用于纤维酶原,促进其转变为纤溶酶起到溶栓作用。李飞等[12]观察到,r-sk能明显改善脑梗患者血液流变学,对患者的眩晕,肢体麻木等临床症状明显改善,优于传统的丹参治疗,而且发现 r-sk能改善患者的高黏血症。

2 抗凝治疗

低分子肝素 (LMWH)是从普通肝素聚解获得,与普通肝素相比,t1/2长,抗因子 Xa活性持久,生物利用度高,LMWH通过内皮细胞介导作用,是内皮释放纤溶酶原激活物(CPA)及前列环素样物质而作用于纤溶系统,起到抗血栓作用。因为只有微弱的增加血管的通透性及抑制血小板功能,出血并发症明显减少。由于上述特点,LMWH常用于急性脑梗的治疗。赵建华等[13]用 LMWH治疗急性脑梗 3d,神经功能缺损评分有所减少,FIB及血液流变学指标较治疗前明显减低,提示 LMWH抗凝性强,降低血黏,改善血流,从而保护神经元。同时,经 LMWH治疗后,未见到明显的皮肤黏膜出血及颅内出血。

3 抗血小板凝集治疗

由于治疗时间窗的严格要求,患者错过溶栓机会,此时,抗血小板凝集成为常用的治疗手段。

阿司匹林为常用的非甾体类抗炎药,小剂量阿司匹林通过抑制血小板环氧酶,是前列腺素 G2和 H2合成受阻,从而间接抑制血小板产生的血栓烷 A2,抑制血小板的聚集及释放,因此可以减少脑梗患者血栓的形成。张宗艳[14]发现,口服300mg/kg的阿司匹林可以明显降低脑梗患者血清 hs-CRP水平,患者的 Barthel指数明显提高,日常生活能力提高。

奥扎格雷钠是一种高效,强力的血栓素合成酶抑制剂,阻断 TXA2的合成,促进 PGI2的合成,起到抑制血小板的聚集作用,增加脑血流量和供氧量,表现为抗血栓作用。樊云峰[15]观察到奥扎格雷能够显著降低 FIB,改善患者的神经功能缺损。有实验发现,奥扎格雷降低大鼠急性脑梗缺血再灌注损伤的 Ca3pase23的表达[16],推测其可以抑制细胞凋亡,减轻缺血再灌注后的神经元损伤而表现为脑保护作用。

影响能量代谢药物包括 ATP、COA、COQ10等;影响氨基酸及多肽类如脑活素等;影响神经递质及受体药物如溴隐亭等这一类神经细胞营养剂的应用也能改善脑梗死状态。同时采用一些镁离子、抗兴奋性氨基酸递质、自由基清除剂 (超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、甘露醇、维生素 c、维生素 E﹑谷胱甘肽等)进行脑保护治疗,也能取得积极的作用。

4 亚低温疗法 (MHT)

MHT是应用物理或者化学方法将人体体温降至 28～35℃,以保护人体组织。MHT对脑的保护作用大致是通过降低脑组织葡萄糖利用率和耗氧量减缓脑代谢来实现的。张月辉等[17]认为脑梗死发病后 2～5d为脑水肿高发期,此时用 MHT治疗持续 72h,能减轻脑水肿高发期的脑损伤。MHT一般不超过7d,时间过长则抑制免疫系统,导致感染并发症。血清烯醇化酶 (NSE)是神经元特异性同工酶,S-100蛋白为一种酸性钙结合蛋白,脑及血液中出现 NSE,S-100蛋白均可反映出中枢神经细胞损伤及死亡。研究发现,大面积脑梗死后采用MHT治疗,在治疗后 3d,7d,14d,血清 NSE,S-100蛋白含量明显下降[18],表明 MHT技术能减轻脑梗死后神经细胞的损伤和死亡。

5 高压氧疗法

高压氧治疗是机体处于高气压环境中吸纯氧或高浓度氧以达到治疗目的的方法。高压氧治疗通过增加氧的弥散,提高氧含量,改善梗死病变组织氧供,使部分受损神经细胞逆转修复,同时促进毛细血管修复再生及侧支循环的建立,缩小缺血脑组织。于秋红等[19]发现高压氧通过提高内源性血管内皮生成因子的表达,从而缩小大鼠脑梗死的体积,但如果高压氧治疗脑梗时间推迟,内源性血管生长因子的表达降下降,脑梗体积难以再改善。一般认为,高压氧治疗脑梗越早,则预后越好。孙国兵等[20]发现,采用高压氧治疗 21d后,ESS(欧洲卒中量表)评分明显提高,提示高压氧治疗能显著改善患者的预后,对于语言功能包括运动性失语及感觉性失语,高压氧治疗效果尤佳。

6 外科手术治疗

对于急性大面积脑梗患者,传统的内科治疗往往病死率较高,此时考虑外科减压手术,预防脑疝死亡。大面积梗死系指梗死灶直径为 4～20cm或占同侧大脑面积一半以上的梗死灶,其直接后果为严重缺血引起脑水肿,造成颅内压增高形成脑疝。

胡小铭等[21]认为手术的适应证包括:(1)经内科治疗无效的脑疝早期或前期;(2)CT见大面积梗死及水肿,中线结构移位≥5mm,基底池受压;(3)颅内压≥30mmHg等。当然手术成败关键是手术时机的把握,根据病人神经系统体征变化,连续 CT检查及 ICP监测来决定手术时机。手术方式包括:大面积去骨瓣减压术,硬脑膜分切开术,颞肌贴敷术,颞叶前印切除和梗死组织切除术等方法。早期行去大骨瓣减压术,可使颅内压得到缓解,缺血部分脑组织恢复血供,中线结构得到改善,降低致死率,脑实质出血和术后梗死是手术的主要并发症,与骨瓣直径及患者的年龄有关[22]。

随着医学的不断发展,对急性脑梗死的认识也将不断深入,治疗急性脑梗的新药物及新技术也不断出现,从而更有效的解决急性脑梗死患者的痛苦。

1 Wahlgren N,Ahmed N,Davalos A,et al.Thrombolysiswith alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study(SITS-MOST):an observational study[J].Lancet,2007,369:275-282.

2 王雪里红,曾红,樊琨,等.重组组织型纤溶酶原激活剂早期静脉溶栓对急性脑梗死的疗效 [J].中华神经科杂志,2006,39(10):678-682.

3 谭安雄,李金成,王玉银,等.重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死的疗效评价 [J].中国医药导报,2009,6(2):40-42.

4 Niessen F,Hilger T,Hoehn M,et al.Thomboly-treatment of clotembolism in rat Comparison ofintra-arterial and intravenous application of recombinant tissue plasm inogen activator[J].Stroke,2002,33(12):2999-3005.

5 严斌,杨建军,宋雪丹,等.重组组织型纤溶酶原激活剂动脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察 [J].现在实用医学,2009,21,5:455-456.

6 杨辉.降纤酶治疗急性脑梗死的疗效观察 [J].海南医学院学报,2009,15(7):740-741.

7 贝为武,农智新.降纤酶治疗急性脑梗死的疗效及对血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平的影响 [J].山东医药,2009,49(31):58-59.

8 赵明辉,曾爱源,刘开详.降纤酶治疗急性脑梗死临床疗效及对纤维蛋白原、血液流变学、C-反应蛋白水平的影响 [J].吉林医学,2009,30(21):2646-2647.

9 杨翠展,张定华,张尚忠,等.急性期缺血性脑梗死溶栓和抗凝治疗 [J].中国医学创新,2009,6(9):44.

10 林贵军,胡世文,刘宗明,等.动脉内超选择性溶栓治疗急性缺血性脑梗死 [J].中国脑血管病杂志,2004,1(7):303-305.

11 刘艳辉.尿激酶静脉溶栓治疗早期脑梗塞的临床研究 [J].中华中西医学杂志,2009,8(12):52-53.

12 李飞,周瑾,刘均均.重组链激酶治疗脑梗死伴高粘血症 20例疗效观察 [J].上海医药,2006,27(9):402-403.

13 赵建华,马讯,林俊杰.低分子量肝素治疗急性脑梗死疗效的研究 [J].中国脑血管病杂志,2004,1(6):252-254.

14 张宗艳,王胜,王宏,等.急性脑梗塞患者血清高敏 C一反应蛋白的临床意义及阿司匹林的影响 [J].医药卫生,2009,38(5):183-184.

15 樊云峰.奥扎格雷钠治疗急性脑梗死的临床疗效 [J].临床医学,2010,30(3):50-51.

16 赵晴,于挺敏,邬全英,等.奥扎格雷钠减低大鼠急性全脑缺血再灌注损伤后 Caspase23表达及细胞凋亡的研究 [J].中风与神经疾病杂志,2003,20(4):369。