非甾体抗炎药的研究＊

姜爱霞

(山东药品食品职业学院,山东 淄博 255011)

非甾体抗炎药的研究＊

姜爱霞

(山东药品食品职业学院,山东 淄博 255011)

非甾体抗炎药临床应用广泛,是仅次于抗感染药的第二大类药物。本文阐述了其作用机制,简述了其发展简史,并说明了其研发新方向以及新适应症的开发。

非甾体抗炎药;环氧合酶;一氧化氮;双重抑制剂

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSA IDs)是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。临床应用极为广泛,是仅次于抗感染药的第二大类药物。

1 非甾体抗炎药(NSA IDs)的作用机制

非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX),阻断花生四烯酸转化为前列腺素(p rostaglandins,PGs),从而产生解热、镇痛和消炎作用[1]。COX存在两种同工酶:COX-1和COX-2。研究表明[2],COX-1属于体内的正常成分,在大多数组织中均有表达,激活后促进前列腺素的合成,具有保护胃黏膜及调节肾血流量等功效。COX-2是诱导酶,存在于炎症部位,如滑膜细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞内,在致炎因子的诱导下激活,其产物导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症。NSA IDs对两者抑制强度的差异可导致不同的药理效应:抑制COX-1可减少胃肠道及肾脏等部位生理性前列腺素的产生,从而表现出各种毒副作用;抑制COX-2则可抑制炎症组织前列腺素的产生,从而发挥抗炎、消肿和镇痛作用。

Hishinuma T等[3]的研究表明,COX酶在调节心血管内稳态方面起重要作用,其作用主要通过调节前列环素(PGI2)与血栓素A2(TXA2)的比例而实现。XA2/PGI2比例失衡会改变心血管内稳态,从而导致各种心血管并发症。PGI2主要由存在于大血管内皮细胞的活性COX-2介导产生,有抑制血小板聚集、舒张血管和抗平滑肌增殖作用。而TXA2主要由存在于血小板的活性COX-1诱导合成,可致血小板聚集、血管收缩和平滑肌增厚。有研究表明,敲除PGI2受体的小鼠,因消除了PGI2的血管舒张作用,并且对血小板激活物的反应及对血管损伤的增殖反应均增强,而表现为血压的升高和粥样硬化形成,提示PGI2在限制TXA2对心血管的影响方面具有重要作用。由于血压升高本身可加速动脉粥样硬化的形成,直接导致血管重建,随着COX-2被抑制时间的延长,血管结构最终发生改变。COX-2被抑制也可能使动脉粥样硬化斑块失去稳定性,导致血栓的形成。而在敲除 TXA2受体的同型小鼠,这种效应不存在[4]。

基于对COX-1和COX-2抑制作用的不同,可将NSA IDs分为选择性COX-1抑制剂(阿司匹林)、非选择性COX抑制剂(如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如美洛西康、氯诺昔康等)和特异性C0X-2抑制药(如塞来昔布)。

2 非甾体抗炎药(NSA IDs)的发展简史[5]

1898年,由德国拜耳药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节炎的治疗药物。由于其在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠道副作用,逐被新上市NSA IDs所取代。

1952年,保泰松(苯丁唑酮)问世,为第一个被命名的非甾体抗炎药。因其抗炎镇痛效果显著,被广泛应用30多年。至20世纪80年代,因相关的不良反应,如粒细胞和血小板减少,甚至再生障碍性贫血等,而逐渐被限制使用或禁用。

1963年,属吲哚乙酸类NSA IDs的代表药消炎痛上市,虽然其抗炎、镇痛和解热作用较强,但因胃肠道、肝脏和肾脏等毒副作用其使用受到限制。

1969年,布洛芬上市,继之丙酸类NSA IDs(如萘普生)、苯乙酸类NSA IDS(如双氯芬酸)、昔康类NSA IDs(如炎痛喜康等)相继面世。它们既可保持良好的疗效,又能明显降低药物不良反应的发生率和严重程度,受到医生和病人的偏爱。

20世纪80年代,新型烯醇酸类NSA IDs(如美洛昔康)、磺酰苯胺类NSA IDs(如尼美舒利)、萘基烷酮类(如萘丁美酮)先后上市,在维持原有NSA IDs疗效的基础上,这些药物的副作用又有所下降。

20世纪90年代初,由于COX-1和COX-2的发现及其生理作用的揭示,研制出COX-2特异性抑制剂即昔布类NSA IDs,已经上市的药物包括治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的塞来昔布及治疗骨关节炎和镇痛的罗非昔布等。但近年来发现该类药物可产生严重的心血管不良反应,其使用受到限制。

3 非甾体抗炎药(NSA IDs)的研发方向

3.1 一氧化氮释放型非甾体类抗炎药[6]

一氧化氮(NO)参与调节多种生理功能,不仅在参与调节血管张力方面有重要作用,还可抑制单核细胞及血小板粘附,血管平滑肌增殖,参与免疫反应,炎症反应等。更重要的是,一氧化氮也是一个胃肠粘膜防卫的重要介质,其在胃肠道的保护作用上与PGs基本相同,且两者有协同作用。因此如果能在NSA IDs上引入一个能产生NO的部分,它们的抗炎、镇痛活性均比其母体药物强,而对胃及肾的不良发应大大降低。

3.2 双重性抑制剂

传统的NSA IDs药物大多只能使COX的活性受到抑制,而花生四烯酸除经过环氧化酶(COX)代谢途径产生许多炎症介质外,亦可通过5-脂氧酶(5-LOX)代谢途径产生大量白三烯等致炎物质。单纯制约其中一条代谢途径将引起大量的花生四烯酸进入其它代谢途径,从而造成炎症介质发展。因此,Vane提出一个作用全面且毒副作用小的抗炎药应对COX和5-LOX同时产生抑制作用。M erck公司开发的COX与5-LOX双重抑制剂ML-3000可以通过模COX与5-LOX的共同底物-花生四烯酸而克服上述毒性。亚摩尔浓度的ML-3000即可有效抑制COX和5-LOX。在一项安慰剂对照、双盲、有关剂量的Ⅱ期临床试验中,骨关节炎病人分别使用100、200、400 mg ML-3000,1日两次,最初的试验结果显示, 200 mg和400 mg组较安慰剂组具有明显更强的抗炎镇痛功效,但最低剂量组则无此功效;且用药组未见由严重的不良发应,胃肠道耐受性甚佳。

4 非甾体抗炎药(NSA IDs)的新适应症的开发

由于非甾体抗炎药(NSA IDs)对环氧合酶途径均有不同程度的影响,而此途径已被认为与多种肿瘤的发展有关,如结肠直肠癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、妇科肿瘤及血液肿瘤等,因此NSA IDs可开发用于癌症的预防与治疗。已经证实阿司匹林可预防结肠直肠癌,塞来昔布可预防皮肤癌,罗非昔布可预防结肠直肠癌[7]。舒林酸(Sulindac)应用于家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)患者的治疗,能显著减少息肉的数量,预防结直肠腺瘤的复发,降低结肠腺癌的发生,从而显示出独特的疗效。

5 结束语

非甾体抗炎药物种类繁多,应用广泛,市场巨大。最近的心血管方面不良反应告诫人们,必须科学和谨慎地看待此类药物的发展,不断通过临床研究和实践总结来发现和开发更为安全、有效、经济合理的药物,提高和改善患者的生命质量。

[1]Flower R T,Vane J R.Inhibition of p rostaglandin synthesis in brain exp lains the anti-pyretic activity of paracetama1[J]. Nature,1972,240:410-411.

[2]Needleman P,Isakson P C.The discovery and function of COX-2[J].J Rheumatol,1997,24(Suppl 49):6-8.

[3]Hishinuma T,Tsukamoto H,Suzuki K,et al.Relationship between thromboxane/p rostacyclin ratio and diabetic vascular comp lications[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2001,65:191-196.

[4]Egan KM,Law son J A,Fries S,etal.COX-2-derived p rostacyclin confersatherop rotection on femalemice[J].Science, 2004,306:1954-1957.

[5]张风山,聂英坤.非甾体抗炎药[J].哈尔滨医科大学学报,2002,36(4):342-344.

[6]齐若梅,王振纲,王树歧.2003药理学进展:一氧化氮的研究进展[M].北京:人民卫生出版社,2003.

[7]马培奇.对肿瘤具有预防作用的药物[J].药学进展,2004,28(3):138-139.

(责任编辑:刘乃生)

Research and Summary about Non-steroidal Anti-inflammatory Medicine

JIANG Ai-xia
(Shandong Drug and Food Vocational College,Zibo 255011,China)

The non-steroidal anti-inflammatory drug is w idesp read in clinical app lication,and is only inferior to the anti-infection drug to be the second broad heading medicine.This article elaborated its function mechanism,summarized its brief history of development,and exp lained its new direction of researches aswell as the new indication development.

non-steroidal anti-inflammatory drug,cyclooxygenase COX,nitric oxide(NO),dual inhibito r

2010-07-10

姜爱霞(1963-),女,山东昌邑人,山东药品食品职业学院副教授。研究方向:非甾体类抗炎药和抗生素类药物的合理用药。

R961 文献标识码:A 文章编号:1671-4288(2010)06-0096-03