缓控释制剂的研究进展

2010-08-15李丽

太原城市职业技术学院学报 2010年6期

关键词：果胶剂型辅料

李丽

（河南医药高级技工学校，河南开封 475003）

缓控释制剂的研究进展

李丽

（河南医药高级技工学校，河南开封 475003）

文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。查阅了近10年来国内外期刊中与药物缓释、控释制剂有关的文献并进行综述。近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、新型药用辅料在缓控释制剂中的应用进展、缓控释制剂技术研究进展等。缓释控释制剂发展迅速,其研究发展具有广阔的前景。

缓控释制剂;新型药用辅料;制剂技术;研究进展

缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。缓(控)释制剂能够降低血药浓度波动,减少给药次数,提高疗效,降低不良反应,而且使用方便,同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。传统的药理学研究表明：心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。随着科学技术的高速发展,新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等,更为药剂工作者在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。目前其理论与技术发展日趋成熟,所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大,涉及的领域也越来越广泛,现将该制剂的研究进展综述如下。

一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展

1.多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用

水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体,其具有三维网状结构。水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能,这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团,如 -OH、-CONH2、-COOH、-SO3H 等,因此能够吸收并保持大量水分,不仅重量增加而且体积增大。水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性,自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。使用化学修饰的方法改变水凝胶的结构,可以调控水凝胶的溶胀度。另外,当外界条件(pH、离子强度、温度等)改变时,经过化学修饰的水凝胶可随之发生相应的变化。这些性质使得水凝胶在药剂学领域得到了广泛的应用。

Wichterle首次将水凝胶应用于口服药物释放系统,开创了水凝胶药用研究的新局面。近年来,水凝胶的研究受到越来越多的关注,人们以其作为载体,采用一些特殊手段调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率,研制出了控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统,从而实现了对一些化学药物及蛋白质多肽类药物的定位释放。李欣等对瓜尔豆胶、以葡聚糖、果胶、壳聚糖、藻酸盐等多糖为载体的药物缓控释系统进行了介绍，以多糖类水凝胶为辅料的药物制剂,经口服给药后具有缓控释作用,尤其在结肠定位给药方面,多糖类水凝胶更显示出较好的缓控释特性。

2.果胶及果胶钙在缓控释制剂中的应用

果胶是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多糖,分子量约在1030万之间,以分子中半乳糖醛酸的比例所表征果胶的酯化度或甲氧基含量的高低可将其分为高甲氧基果胶或低甲氧基果胶。随着甲氧基含量的增大,果胶的溶解度随之减小。果胶的钙化衍生物果胶钙是由果胶中游离羧基与钙离子反应而生成,果胶中的甲氧基含量越低,游离羧基越多,越容易与钙离子反应生成果胶钙,随着钙化度的提高,果胶钙的溶解度随之降低。当果胶中的甲氧基含量或果胶钙的钙化度足够高时,均不溶于水、酸碱及其他溶剂,只能被结肠内的果胶酶所降解,产生一系列可溶性寡聚糖。利用果胶和果胶钙的这些特性,近年来一些研究通过适当控制果胶中甲氧基的含量和果胶钙的钙化度从而控制果胶和果胶钙的溶解度,将其用于缓、控释制剂,收到良好效果。Radai等将胰岛素与果胶钙、蛋白酶抑制剂及其他辅料相混合,干燥,压成直径为12 mm的果胶钙单层片,能延缓胰岛素的释放,起到缓释作用。

3.聚维酮在缓释控释制剂中的应用

PVP在药剂上应用广泛，常作黏合剂、崩解剂、增稠剂、助悬剂、分散剂、助溶剂、络合剂、前体药物制剂载体剂、成膜剂、包衣材料、控释缓释制剂的基质等等。PVP为白色或乳白色,无臭或几乎无臭、易流动的无定形粉末,有吸湿性,性质稳定,易溶于水、甲醇、乙醇、丙二醇、氯仿等,不溶于乙醚和丙酮。5%溶液的pH值为3.0～7.0,熔点高,为265°C。米莉莉等报道以PVP为载体,用溶剂法将非诺贝特制成固体分散物,又以海藻酸钠为辅料,制成水溶性凝胶骨架片,体外溶出试验,结果表明,非诺贝特级释片释放机制符合一级动力学模型,有良好缓释效果。朱金屏等报道以PVP与PVA为辅料制成的核黄素胃漂浮缓释片能在体外缓慢释放药物,人尿排药量试验表明该片的生物利用度是普通片剂的1.58倍。

4.卡波普在口服缓释制剂中的应用

卡波普作为骨架材料在缓释制剂中的应用研究,在国外起步于20世纪70年代末。20世纪90年代以来,卡波普应用日益广泛。卡波普(carbopol)是由丙烯酸交联聚合物与聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物。目前,卡波普作为缓释材料已应用于多种药物的缓控释制剂,已有产品上市。已有报道的药物:抗坏血酸(ascorbicacid)、异烟肼(isoniazid)、阿司匹林(Aspirin)、碳酸锂等卡波普作为一种新型的高分子亲水性材料,其良好的缓释性能及其特殊的pH依赖型释药性质,具有广阔的应用前景,国内也有多家研究单位着手这方面的研究与应用。

5.乙基纤维素在缓控释制剂中的应用

乙基纤维素(EC)是纤维素链中的部分羟基被乙氧基取代的纤维素衍生物,是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一。近年来,乙基纤维素在药物制剂中的应用越来越广泛,在骨架型缓释片、微丸、微囊、固体分散体及包衣制剂方面都可用乙基纤维素来制备缓释剂型。Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的EC固体分散物,体外溶出试验表明,这种固体分散物中药物按零级动力学释放。Zhang等用喷雾干燥的方法制备了物反胺苯环醇树脂缓释微囊。

二、新型药用辅料在缓控释制剂中的应用

药物的缓、控释剂型能否成功,与多种因素有关,其中辅料的选择很关键。辅料的成分、组成与结构对药物的释放性能有很大的影响。近年来,国内外药学界不断设计与合成新的药用辅料来满足现代药剂学发展的需要。

1.聚酯类

聚酯类是一类无毒、具有良好生物相容性和血液相容性的生物降解材料,其中应用最广的有聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PL GA)、聚羟基乙酸(PL G)、聚羟基丁酸酯(PHB)等。赵瑞玲等采用乳化2溶剂挥发法制备了阿霉素聚乳酸微球,具有很好的控释能力。近年来,由微生物合成的可降解聚酯类材料如PHB及其共聚物聚羟基丁酸酯2羟基戊酸酯（PHBV）引起药学界广泛兴趣。陈建海等以PHBV和D,L 2 PLA为药物载体制备了缓释地西泮2PHBVPLA微球,释药曲线的突释效应减少,释放曲线接近于零级，具有良好的缓释效果。

2.聚酸酐

聚酸酐是由二元酸与乙酸酐反应生成的混合酸酐聚合物在高真空熔融条件下发生缩聚反应、脱去乙酸酐而得到的产物。聚酸酐的降解表现为独特的表面溶蚀特性,这是生物可降解材料使药物以相对持续恒定速度释放的重要条件。周志彬等以聚(二聚酸—癸二酸)共聚物[P(DA-SA)]为材料制备庆大霉素2聚酸酐缓释药棒,体外释药结果表明，该药无突释效应,具有明显的缓释作用,基本满足长效局部植入制剂应用于骨髓炎治疗的基本要求。

3.黄原胶

黄原胶 (xanthan gum)又名汉生胶,是由黄单孢菌属微生物对糖发酵作用后提炼而成的一种生物高分子多聚糖,有良好的黏度与优良的流变学特性,无毒、无药理作用,对难溶性药物和易溶性药物皆具有良好的缓释作用,少量的黄原胶即可显著延缓药物释放,此适于制备剂量较大的缓释制剂。池志强等分别采用湿法制粒和全粉末直接压片制备了茶碱黄原胶亲水骨架片,结果表明,黄原胶能有效地控制骨架片中药物的释放。

三、缓控释制剂技术研究进展

1.半固体骨架制剂技术在缓控释制剂中的应用

半固体骨架制剂技术目前在药剂学领域主要应用于制备缓控释制剂及提高药物生物利用度，是将具有流动性的半固体状态药物及其载体装入硬胶囊的一种新技术,国内称之为半固体骨架(semi2solid matrix,SSM)制剂技术。这种剂型与传统的固体制剂相比有许多优点:处方制剂具灵活性,药物及辅料可以是液态,也可以是半固体状态;处方简单,不需要润滑剂、助流剂、黏合剂、崩解剂等辅料;工艺简单,只需要将药物和辅料混合后直接灌装即可,是生产缓控释制剂最简单的方法。另外,此种剂型能够保证小批量生产与最后的大规模生产所得的产品在性质上的一致性。目前使用最多的制备缓控释制剂的方法是调整剂型中的剂量,但是这种方法只能用于以溶解或溶蚀为控释机制的颗粒、微丸或者片剂的骨架体系。另外一个较常用的控释药物方法就是采用聚合物包衣技术,即采用流化床或者其他的常规包衣器械将具有pH依赖性或非pH依赖性的聚合物对不同的剂型进行包衣。现在市场上的缓控释剂型大多是采用上述技术所制备,可是对于那些低熔点或者在室温下处于亚稳态的药物,则唯一能够应用的固体剂型就是软胶囊,但软胶囊的制备工艺相当复杂。如果应用SSM技术,药物可以液态、半固态或者糊状形式装入硬胶囊中,则较适合这些低熔点的物质或低剂量的高效药物以及对氧气和湿度敏感的物质,并且还可以提高药物的生物利用度。欲使SSM技术更加完善,我们应找到更合适的高熔点脂肪酸酯。现在发现了一种新型的以植物油为基质的具有触变性质的载体,其组成是84%～95%的植物油、1%～9%的黏度调节剂及1%～15%的表面活性剂。这种载体在搅拌情况下呈流动态,当搅拌停止后,则由流动态变成半固体状态,这样即使大剂量的药物也能与基质形成均一稳定的分散体,所得剂型均匀性好,且稳定,药物不易从明胶胶囊中泄漏出来。

2.固体分散技术在缓控释制剂中的应用

固体分散体 (so lid dispersion,SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系,由Sek iguch i等于1961年首次提出。由于SD能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度、提高口服生物利用度,已受到各国学者普遍关注。近年来SD技术应用于缓控释制剂的研究日益增多用SD技术制备缓控释制剂,按制备工艺分为两种类型,一类是直接制成缓控释型SD后制成缓控释制剂;另一类则是制成速释型SD后用缓控释材料制成缓控释制剂。近年来用SD技术制备的缓控释剂型有混悬剂、缓控释颗粒压制片剂、制成多层骨架片剂、胃内漂浮剂、胶囊剂、长效滴丸剂等。Chen等用Eudragit RL作载体,乙醇溶剂蒸发法制备了米索前列醇缓释颗粒型SDP。Dangp rasirt等以EC和壳多糖(chitosan)为混合载体,用冷冻干燥法制得双氯芬酸钠SDP。用该SDP、乳糖和淀粉甘醇酸钠制备了缓释胶囊剂。体外释放度试验表明,该胶囊剂释药过程符合一级动力学方程。

四、口服缓控释制剂研究进展

近年来,随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统(drugdeliverysystem,DDS)研究的深入,口服缓控释制剂(oral sustained or controlled release dosageforms)日益增多。该类制剂与传统制剂相比,具有功效大,选择性强和安全性好等特点。且由于其研究开发周期短,经济风险小,技术含量高,利润丰厚而为制药工业界所看重,是目前缓P控释制剂正发展成各具特点又相互结合的3种类型,即定速释放、定位释放和定时释放。

1.定速释放制剂

定速释放制剂系制剂以一定速率在体内释放药物,该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性,但并不一定与之相等。定速释放的制剂有骨架型缓控释制剂、不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、薄膜包衣缓控释制剂、混合材料骨架缓、控释片渗透泵型控释制剂、包合物缓控释制剂、单室渗透泵片、双室渗透泵片干乳缓释制剂、缓控释固体分散体制剂、离子交换树脂缓控释制剂、缓控释微囊和微球Berthod等在研制的WPO型乳剂中,加入亲水性及亲油性SiO2制成了一种新型的口服缓释给药体系——吸干乳。Horiuchi等将乙基CD与地尔硫卓制成包合物,研究发现其延缓释药作用与取代的乙基多寡有关,经口服呈缓释效应,生物利用度提高约2倍。

2.定位释放制剂

定位释放制剂系在胃肠道适当部位长时间停留并释放一定量药物,以达到增强局部治疗作用或增加特殊吸收部位对药物吸收为目的一类制剂技术。定位释药系统有胃内滞留给药系统和结肠定位给药系统。近年来应用流体动力学原理制备的胃内漂浮控释制剂(片剂或胶囊),可通过延长制剂在胃内的滞留时间来改善药物的定位释放和吸收；常用亲水凝胶和蜡质等混合材料制成,其中有胃内漂浮系统、胃内膨胀系统和胃内渗透压控释系统等。结肠定位给药系统是近年来研究较多的定位释放技术,对于结肠疾病(慢性结肠炎、结肠癌等)的治疗及避免蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏,增加药物在肠道吸收有重要意义。

3.定时释放制剂

定时释放系统又称脉冲释放系统,该系统不同于零级释药的控释制剂,其目的不是维持稳定的血浓药度,而是根据人体的生物节律变化特点,按生理治疗需要定时单次或多次释放药物,能避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。定时释放系统有膜控释的定时给药系统、渗透压控释定时释药系统、膨胀控释定时释药系统。Pulsincap是已经开发出的一种带水溶性凝胶塞的胶囊，可于服用后某一特定时间在结肠部位释放。Pulsincap胶囊有一个水不溶性的胶囊体，在胶囊径口上有一个水溶性凝胶塞，肠溶性盖套在胶囊体上，肠溶性盖在小肠中溶解后，凝胶塞暴露、吸水溶胀产生一个药物释放的滞后时间，当胶囊体容不下溶胀了的凝胶塞时，凝胶塞从囊体中脱离，而将囊体中的药物释放出,因此Pulsincap胶囊是定位释放技术与定时释放技术的结合。目前国内外正在研究的定时释药主要用于治疗晚上或清晨发作的疾病，包括哮喘、心绞痛、高血压、胃溃疡、风湿性关节炎等。

五、结论与展望

缓释控释制剂是近来发展较快的一种剂型,其优点明确,用药方便,使其成为研究开发的热点,目前缓控释制剂正以其独特的优势在药学领域蓬勃发展,随着药物制剂关键技术和药物新剂型研究的发展,缓控释制剂已不仅是控制药物的释放速度,而是逐渐形成定位、定时、定速释放等针对性更强的各个研究分支。可以预计,缓控释制剂必将在防病和治病中发挥更大的作用。

随着科学技术的飞速发展,各学科之间相互渗透、互相促进,新辅料、新材料、新设备、新工艺的不断涌现和药物载体的修饰、单克隆抗体的应用等,更有利于缓释、控释给药系统的发展与完善。研制有效适用的缓释、控释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。

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