优化降糖治疗策略——部分预混胰岛素控制不佳患者应用甘精胰岛素联合口服药治疗方案探讨

10名成人中1例糖尿病患者，10例糖尿病患者中3人降糖达标（HbA1c<6.5%），这就是我国内分泌医生所面对的现状和挑战。因此，优化糖尿病治疗策略以提高患者的降糖达标率刻不容缓。

当前，胰岛素的选择和应用是优化2型糖尿病治疗策略的重要一环。其原因是越来越多的证据显示，早期胰岛素治疗不仅改善β细胞功能、提高降糖达标率，而且延缓糖尿病并发症的发生、发展。预混胰岛素因同时提供基础及餐时胰岛素且注射次数少，在临床中的应用十分广泛。但随之而来的一些问题，如餐后血糖控制不佳、低血糖发生率较高、体重增加明显、饮食生活受限等也困扰着临床医生和患者1。“2退1”治疗策略的提出，是为了给患者提供一种更符合生理胰岛素分泌、更积极和安全的胰岛素治疗方案。所谓“2退1”即是对部分每日2次预混胰岛素治疗欠佳的患者，以甘精胰岛素+口服降糖药物（OAD）取代预混胰岛素。

“2退1”治疗策略的合理性

选择甘精胰岛素+OAD的理由主要有两个：其一，甘精胰岛素作为基础胰岛素，作用时间长达24小时，且无明显峰值，不但能更好地模拟生理性胰岛素分泌，避免空腹和餐前低血糖，而且一天一次用药，使用更为简便。与OAD联合则可减少胰岛素使用剂量，从而减少与胰岛素相关的不良反应，如体重增加、低血糖等。其二，基础胰岛素+OAD方案倍受指南的肯定，2007年的中国2型糖尿病防治指南和2009年的美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究学会（EASD）的2型糖尿病高血糖管理共识中，均被推荐作为生活方式干预+OAD不能降糖达标者的优选治疗方案。

“2退1”治疗策略的循证证据

目前，三项临床研究探讨了预混胰岛素治疗欠佳者转用甘精胰岛素+OAD治疗的疗效与安全性。

2007年Hammer H等人在德国进行的一项为期12周的研究2纳入了5,045例预混胰岛素治疗欠佳（平均HbA1c 8.3%）的2型糖尿病患者。结果显示，转换甘精胰岛素+OAD治疗后HbA1c和空腹血糖（FPG）均较基线显著降低（分别降低1.1%和3 mmol/L，P<0.001），且12周内仅发生16例低血糖事件，是入组前3个月预混胰岛素治疗时低血糖事件数的1/100（1,306例）。

国内的两项临床研究也获得了相似的结果。一项为期12周的随机、开放、两中心平行对照研究3中，80例预混胰岛素治疗血糖控制不佳（FPG：7.8～16.7 mmol/L；HbA1c：7%～10%）的2型糖尿病患者随机分组，转换为甘精胰岛素+格列美脲或预混胰岛素+格列美脲治疗。结果显示，两组的HbA1c和FPG均较基线显著降低，而降幅在两组间无明显差异，但甘精胰岛素组的总低血糖事件（94 例vs.123例）或经证实的低血糖事件（21例 vs. 57例）均较预混胰岛素组显著降低。

另一项2010年公布结果的由杨文英教授牵头的OPTIMIZATION研究4，纳入了国内19家医疗中心的313例预混胰岛素治疗不佳的2型糖尿病患者，结果显示，转换甘精胰岛素+OAD治疗16周后，患者的HbA1c、FPG、PPG均显著降低（P<0.001），且胰岛素的剂量也较基线时减少了20%（33.5 U/d下降至26.6 U/d）。除了疗效上的获益外，甘精胰岛素+OAD方案的使用更为简便、低血糖发生率更低，且无明显体重增加，因此对受试者进行的满意度调查结果显示，转换治疗后患者的各项满意度指标均获得显著提高。

“2退1”治疗策略的临床应用

临床实践中，“2退1”治疗策略适用于哪些预混胰岛素治疗的2型糖尿病患者呢？基于三项转换治疗研究中患者的基线特征（如表），综合考虑患者的病情、病程、治疗依从性等诸多因素，具有以下特征的患者可采用“2退1”的治疗策略：(1)预混胰岛素控制不佳（FPG约为10 mmol/L，HbA1c<9%）；(2)频发低血糖，有严重低血糖或夜间低血糖；(3)体重明显增加；(4)生活质量差，如注射次数多，时间或场合不便，必须加餐或进餐时间受限等；(5)尚存一定β细胞功能。

选择合适的患者后，下一步则需要考虑转换方案中甘精胰岛素的剂量问题。转换方案中甘精胰岛素的剂量需根据患者的HbA1c水平来确定。对于HbA1c≤8%的患者，甘精胰岛素的起始剂量为原预混胰岛素总量的60%；对于HbA1c＞8%的患者，可采取更为积极的治疗，甘精胰岛素的起始剂量可达到原预混胰岛素总量的80%。此后根据设定的FPG目标值进行剂量调整，可考虑2-4-6-8剂量调整方案（见本刊2010年第8期“优化胰岛素治疗”一文——编者注），推荐的日维持剂量>0.4 IU/kg。

“2退1”治疗策略的临床实践

为了验证甘精胰岛素+OAD的临床使用价值，以临床病例为证：患者男性，54岁，患有2型糖尿病4个月，体重为82 kg，BMI为28.9 kg/m2。初诊时因代谢紊乱严重，曾使用预混人胰岛素，近2个月改为20U bid，并联合二甲双胍和吡格列酮。目前的血糖控制情况：HbA1c8.0%，FBG 7.6～8.5 mmol/L，餐后2h血糖9.0 mmol/L左右。此外，患者晚餐多在社交场合，餐前注射胰岛素极为不便，因此对当前的治疗不满。于是对患者的治疗方案进行调整：转换为甘精胰岛素+二甲双胍+吡格列酮（后改为格列美脲）。治疗8～14周后，患者的FBG为5.8 mmol/L，三餐餐后2h血糖分别为7.0 mmol/L、6.9 mmol/L和7.4 mmol/L。

分析该病例发现，患者预混胰岛素治疗后存在一些问题：①血糖控制欠佳；②体重增加明显（病例介绍中未体现预混胰岛素治疗前后体重的变化）；③晚餐前注射胰岛素不便；④患者满意度较差。可见，该名患者具备了多个适合“2退1”治疗策略的特征。患者之前的门冬胰岛素30治疗中，基础胰岛素部分仅为6U Bid，给予甘精胰岛素可更好控制全天基础血糖，“水落船低”餐后血糖水平也相应得到较好的控制，并解决了晚餐注射不便的问题。在OAD选择方面，二甲双胍需一天用药3次，使用不方便，而吡格列酮可导致水潴留，增加体重，因此改用格列美脲。格列美脲具有双重作用机制，在促胰岛素分泌的同时改善胰岛素抵抗，可减少胰岛素用量，且不增加体重，甚至对于基线BMI较高的患者还具有减重的作用。此外，甘精胰岛素+格列美脲只需一天一次用药，治疗更便利，提高患者的治疗依从性。由此可见，对于该名患者，甘精胰岛素+格列美脲取代预混胰岛素+OAD可达到预期目的，不但血糖控制佳，且解决了体重增加、使用不便这两个导致患者不满的问题，是值得推荐的治疗方案，尤其适用于肥胖和明显胰岛素抵抗的患者。

总结

综上所述，对于预混胰岛素治疗欠佳的患者，“2退1”的治疗策略不但更好地模拟生理性胰岛素分泌，提供更佳的血糖控制，且减少了注射次数和胰岛素使用剂量，因此给患者带来更多的获益，并提高了治疗依从性，体现了“少即是多”的治疗理念，即以更少的治疗限制，为患者带来更多的精彩生活。

1. Rizvi AA, et al. The Use of Premixed Insulin Analogues in the Treatment of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Advantages and Limitations.Insulin 2007;2:68-79.

2. Hammer H, Klinge A. Patients with type 2 diabetes inadequately controlled on premixed insulin: effect of initiating insulin glargine plus oral antidiabetic agents on glycaemic control in daily practice. Int J Clin Pract 2007;61(12):2009-18.

3. 卜石、郭晓蕙、杨文英,等. 预混胰岛素转为基础胰岛素联合口服降糖药治疗方案的2型糖尿病患者的临床特征分析.中华医学杂志 2007; 87(44).

4. 杨文英,等.预混胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者转换使用甘精胰岛素联合口服药治疗后血糖达标的人群特征分析.第五届湘雅国际糖尿病免疫学论坛壁报，发表于2010年4月.