肉碱在糖尿病等多种疾病中扮演的角色

弗拉纳根等

肉碱是人体必需的营养物质，在能量产生和脂肪酸代谢方面起着至关重要的作用。具有生物活性的L-肉碱能够被肠系膜通过主动（细胞转运）和被动两种形式吸收。膳食中的L-肉碱主要来源于动物，来源于植物的很少。不同的膳食结构，对L-肉碱的生物利用度也不同。相对于经常摄入红肉者（高肉碱饮食，L-肉碱利用度为54%～72%），素食者（低肉碱饮食）对L-肉碱的生物利用度较高（66%～86%）。未被吸收的L-肉碱主要被大肠微生物降解。在人类，食物来源的L-肉碱占75%。L-肉碱还具有内源性。人类体内的肉碱由2种必需氨基酸在肾脏、肝脏和脑中合成。心脏和骨骼肌虽然“窝藏”着浓度最高的肉碱，却不能自己合成，必须从血浆中获得。几乎所有肉碱（99%）“呆在”细胞内。肉碱还影响着碳水化合物的代谢以及其他代谢异常的疾病或症状。越来越多的证据表明，补充肉碱有益于治疗肥胖、改善糖耐量和增加总的能量代谢。另外，它是原发性肉碱缺乏症患者的唯一治疗物质。肉碱对神经性疾病也大有作为，如阿尔茨海默氏症、肝性脑病和其他痛性神经病变。值得一提的是，肉碱应用于干眼症时能够产生渗透保护（osmoprotection），调节免疫和炎症反应。本文旨在回顾并总结肉碱在人类营养和疾病中的作用，并突出该领域的主要研究成果。

肉碱在体内的合成代谢

肉碱合成必需的2种氨基酸是赖氨酸和蛋氨酸。抗坏血酸（Ascorbic acid，也叫维生素C）、亚铁、维生素B6（pyroxidine）和烟酸也是必要的辅助因子，缺乏任何一种物质可导致肉碱缺乏。哺乳动物肉碱的合成途径是，采用富含赖氨酸的蛋白质，在蛋白质甲基化酶的作用下，由蛋氨酸供给甲基将多肽链中的赖氨酸转化为ε-三甲基赖氨酸，随后通过体内蛋白酶水解生成三甲基赖氨酸。三甲基赖氨酸再通过四步酶促反应合成L-肉碱。其中，在此合成途径中所涉及的γ-三甲氨基丁内盐（γ- butyrobetaine）羟化酶，在人类的心脏和骨骼肌内表达缺失，在肝、睾丸和肾内高度表达。素食者每天能产生内源性L-肉碱的量估计约为1.2μmol/kg(kg表示体重数)，杂食者每天产生2～12μmol/kg。无论是改变肾脏对肉碱的重吸收率还是改变膳食来源的肉碱摄入量，似乎对内源性肉碱的合成率没有影响。口服肉碱补充剂的生物利用度只达到14%～18%，未吸收的L-肉碱通过大肠微生物降解。

游离L-肉碱，不管来源于膳食还是体内肝肾合成，先要进入血液然后才能被各器官组织摄取。不一样的组织细胞对它的摄取能力也不一样（游离肉碱被肉碱转运蛋白摄取到细胞中）。血浆的游离肉碱和脂酰肉碱浓度处于动态平衡中，通常认为脂酰肉碱与游离肉碱的比例≤0.4是正常范围。正常情况下，脂酰肉碱在细胞内形成。首先，游离肉碱通过羟基被长链脂肪酸酯化，之后作为载体以脂酰肉碱的形式将长链脂肪酸从线粒体膜外转运到膜内，以便氧化脂肪酸，产生能量。在线粒体内产生的短链和中链乙酰脂，在过氧化物酶的作用下参与有机酸的清除。

肉碱对细胞膜内外和组织的能量代谢平衡非常关键。乙酰-L-肉碱是主要的脂酰肉碱，并参与细胞合成和分解。肉碱在游离脂肪酸代谢方面发挥着主要作用，同时还能提高碳水化合物的利用度。器官通过它的帮助氧化脂肪酸从而得到能量，如心脏和骨骼肌。骨骼肌和心肌细胞的肉碱转运是一个基于浓度梯度的主动运输过程。

实验证据表明，长链脂肪酸进入线粒体氧化的速度是限速步骤。在持续的低到中度的运动中，持续增加的脂肪酸氧化成为肌肉主要的能量来源。CPTI（肉碱棕榈酰转移酶I）是脂肪酸（FA）氧化和降低肉碱水平的控制点，剧烈运动酸中毒时，CPTI可使脂肪酸氧化下降。运动时如果CPTII（肉碱棕榈酰转移酶II）缺陷，机体则无法通过氧化FA来补充能量需求的增加，因此可能导致肌肉损伤。

肉碱参与细胞体积和所有组织胞外环境渗透压（低渗、等渗和高渗）的平衡。有数据显示，尽管渗透压的变化会引起肉碱浓度的波动，肉碱仍保持着它一贯的产能能力，渗透压梯度往往控制着产能。生理和病理性的肉碱浓度波动对渗透压有影响。例如人类给新生儿哺乳就是一个生理性的例子。为了给体内肉碱不足的新生儿补充肉碱，早期乳汁中的肉碱含量会增加，并通过产妇血浆渗透压调节，可能涉及产妇肝脏肉碱储备下降。

原发性肉碱缺乏症

据报道有两种不同的肉碱缺乏状态，虽然有一个墨守成规的分类，即“原发性”和“继发性”肉碱缺乏症，但在某些情况下是很难确定类别的。原发性肉碱缺乏症（PCD）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由于OCTN2（Organic Cation Transporter, Member 5；SLC22A5）基因缺陷，造成细胞膜上的肉碱转运载体缺陷，导致肉碱缺乏症。这种缺陷限制了组织细胞摄取肉碱，使心脏和骨骼肌细胞内的肉碱持续降低，加上肉碱经肾不断流失，最终导致全身肉碱缺乏。如果肾重吸收肉碱功能缺失，原发性肉碱缺乏者体内组织肉碱水平会下降到正常水平的10%以下。肉碱转运载体的遗传缺陷是已知的唯一的原发性肉碱缺乏症的形式。

每10万人中有1～5人发生PCD，最常见于1岁～7岁年龄段。临床上患者易发生低酮体性低血糖脑神经病变。心肌病变也被观察到。SLC22A5的几个突变基因已被描述。往往有三个组织/器官（心脏、中枢神经系统、肌肉）易受PCD的影响。在心脏，心肌病变易进展成心衰竭；在中枢神经系统，低酮体性低血糖引起脑神经病变；在肌肉，骨骼肌常出现肌无力。对于这类患者，补充L-肉碱是拯救生命的治疗方法。

临床上，成人、小孩、围产期以及所有可能发生这种常染色体隐性遗传疾病人群中，都被描述有过PCD。由于SLC22A5的突变表型不同，可能引起疾病的发生症状或者严重程度也不同。这些突变基因都是强连锁不平衡，造成两个等位基因单倍型的风险，从而增加了这种疾病的总体风险。诊断时血浆游离肉碱及总肉碱的测定是重要的。

继发性肉碱缺乏症

继发性肉碱缺乏症（SCD）的特点是体内积累的有机酸导致尿中脂酰肉碱排泄增加。发病原因通常包括排泄增加、药物治疗的副作用以及许多遗传性代谢疾病。具体而言包括不良饮食习惯、肉碱吸收不良、肾小管排泄游离肉碱增加（Fanconi综合征）、血液透析、腹膜透析以及药物引起的脂酰肉碱排泄增加。据报道至少有15种肉碱缺乏症证候可能介乎于继发性和遗传缺陷的代谢状态。

临床短期SCD较常见，预后不太严重。相对于PCD而言，发生SCD通常是由于其他的疾病引起的，例如肝脏或肾脏疾病、脂肪酸代谢缺陷以及药物制剂（pivampicillin或丙戊酸）的管理。SCD者伴有肾病时会造成过多的肉碱流失，如透析患者。补充左旋肉碱可改善尿毒症患者出现的几个并发症，包括心脏并发症、功能性的运动损伤、肌病、低血压症状、促红细胞生成素减少引起的贫血（通过纠正红细胞内肉碱棕榈酰转移酶的活性可得到改善）。Argani等的研究结果显示，血液透析患者每天口服500 mg肉碱，2个月后甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白血浆水平降低，总的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C和HDL2-C）和白蛋白血浆水平增加。

继发性肉碱缺乏症的遗传缺陷

CPTⅠ缺陷

肉碱棕榈酰转移酶I（CPTI）缺陷被认为可导致严重的脂肪酸代谢紊乱。编码人类CPTI 的CDNA核苷酸序列和DNA基因组已经被描述。然而，人类CPTI基因突变与疾病的关系尚未见报道。

CPTⅡ缺陷

成人CPTⅡ缺陷的临床类型某种程度上说是良性的，需要额外的外部条件触发。如高强度运动时引起的肌病。围产期时发生CPTⅡ缺陷（包括婴儿）涉及多个器官，是此类疾病中最严重的，通常也是致命的。肌肉CPTⅡ缺陷最常见症状是运动诱发的肌肉酸痛。有研究显示， 21%的患者并没有出现肌红蛋白尿（它被认为是这种疾病的特征性生化指标）。肌肉疼痛开始于童年，而肌红蛋白尿通常开始于青春期后期或成年早期。有一个临床新生儿CPTⅡ缺陷的例子。一个出生两天的男婴死于严重的极端早发的肝心肌（hepatocardiomuscular）疾病。他的妹妹也死了。经尸检发现，哥哥肺不张，肺内大部分肺泡出血，心肝肥大。妹妹死于突发性呼吸心跳骤停，她的肝脏、心脏和肾脏中的CPTⅡ活性下降，长链脂酰肉碱（C16～18）增加。

引起续发性肉碱缺乏症的疾病因素

肾毒症时的血液透析

肾脏调节血浆渗透压的功能是至关重要的。高渗时，肾脏必须应对尿液的波动（尿量增加）而抗利尿；髓质细胞胞外渗透压可能是等张时的4倍。在健康个体，肾小管对自由通过的游离肉碱（FC）几乎完全吸收。尿中排出的是酰基肉碱（AC），肾脏对AC的清除率是FC的4～8倍。如果肾脏对AC排泄障碍并日益累积，会导致肾清除肉碱功能下降及血浆肉碱水平升高。尿毒症患者在透析前通常有较高的血浆AC水平，进而导致FC和总肉碱水平升高。这些病人血浆内累积的酯酰肉碱，部分原因是肾脏清除率的下降。另外，由于代谢中间产物的积累，肉碱合成减少，摄入减少，并且血液透析时对肉碱的清除，导致此类病人血透后血清肉碱水平不足。透析时间较长的病人，血浆游离肉碱浓度水平较低并且跌幅达到60%。

由于膳食摄入肉碱不足引起的肉碱缺乏症患病率是18%～75%，所以通过膳食补充肉碱对于血透病人的肉碱动态平衡起着重要作用。这种营养不良（肉碱摄入不足）的临床后果可出现肌肉功能受损、伤口愈合率降低以及免疫功能异常等。反复进行血液透析治疗可导致患者骨骼肌肉碱储备枯竭。透析时静脉注射L-肉碱（LC）可补充流失的血浆肉碱、恢复肌肉肉碱的含量、改善肌病症状和受损的运动能力、改善促红细胞生成素减少引起的贫血、改善心功能下降和低血压。此外，补充LC还能促进蛋白质代谢平衡、改善胰岛素抵抗和慢性炎症、以及可能通过对瘦素的影响而改善血液透析患者的营养状况。但Handelman警告说，透析时补充肉碱获益证据相关的开放性试验的数量有限，并提出需要更严格的测试。

环孢素A诱导的肾毒性

环孢素A（CyA）是一种用于器官移植后的免疫抑制剂，由于其相关的肾毒性，临床应用有限。Bertelli等研究结果显示，用L -丙酰肉碱（L-PC）体外灌注大鼠肾，可以减少脂质过氧化，预防环孢素A引起的急性肾毒性。体内研究表明，在环孢素A治疗的动物，L-PC 能显着降低血压，以及防止肌酐清除率降低（这通常是应用环孢素A的不良结果）。Origlia等研究结果进一步表明，L-PC与脂质过氧化物和环孢素A相关的慢性形态异常减少有关。

肝硬化和肝脏疾病

肉碱缺乏症与肝硬化有关。基于L-酰基肉碱具有显著的有效性、低成本以及安全性，已建议用于肝硬化患者的替代疗法。轻微型肝性脑病（MHE）是大多数肝硬化病人中常见的且相当严重的并发症。Malaguarnera等用L-乙酰肉碱（ALC）治疗MHE患者，结果显示，与注意力、视觉系统的灵活性和跟踪性、头脑的灵活性、短期记忆力、计算能力、语言、适应能力和认知活动相关的神经心理活动得到复苏。肝性脑病和氨清除不足密切相关。已证实ALC可纠正减少的尿素合成，进而降低血氨和脑氨水平。其他研究结果同样支持上述观点。有研究显示，在肝硬化患者，L-肉碱能防止血氨诱发的肝性脑病、改善神经症状以及肝昏迷时的血浆参数。

肉碱耗损常见于晚期肝硬化住院患者。通常由下面三个因素导致：饮食摄入肉碱量不足；赖氨酸和蛋氨酸摄入量不足；肉碱合成能力丧失。丧失肉碱合成能力最可能的原因是无法完成γ-三甲氨基丁内盐（γ- butyrobetaine）到肉碱的合成转换。已知慢性酒精摄入会导致脂肪肝。 Sachan等在大鼠实验模型中，在酒精饲料中加入外源性肉碱，结果显示，大鼠肝脏的脂质堆积显着降低，并提示大鼠体内可供酰化的肉碱缺失。补充赖氨酸可恢复肉碱水平，然而，在肝脏已受酒精损害的大鼠，似乎肉碱合成能力也下降了。已知酒精摄入对氨基酸的吸收不利，这一点也“有助于”发生肉碱缺乏症。由此看来，血浆和外周组织肉碱水平的降低源于酒精对肝脏的损害。Sachan等得出结论，补充外源性肉碱能有效干预酒精喂养大鼠肝脏的脂肪堆积。外源性肉碱被证明是一种有效的降血脂剂，其效能关系到酒精喂养大鼠（肉碱合成功能已受损）体内血浆肉碱的水平。

肥胖、内分泌紊乱和糖尿病

越来越多的证据表明补充肉碱能使肥胖者获益。对有胰岛素抵抗的肥胖大鼠补充肉碱，肥胖大鼠的糖耐量得到改善，总能量代谢增加。肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ（CPTⅠ）是脂肪酸氧化途径的限速步骤，因此成为治疗肥胖的靶点。调节CPTⅠ可能影响能量代谢和食物摄入量。有关刺激和抑制CPTⅠ对肥胖影响的研究正在进行。

有报告称药理性刺激大脑内的CPTⅠ，可减少食物摄入量和降低体重。选择性地刺激CPTⅠ可产生持久的摄食量减少，进而可以保持减重效果。然而，对比其他研究发现，抑制CPTⅠ才能导致摄食量减少和体重下降。因此，需要进一步的工作以澄清这一问题。Aja等人辩论说是否有饱足感取决于胞内长链脂肪酸的浓度，并提出摄食量和体重随此浓度的增加而下降。然而，对此他们没有发现证据，因为在CPT-1模型中，是通过增加胞内脂酰肉碱的水平来抑制摄食量，而他们的研究实际上显示，小鼠对CPT-1抑制的起初反应是食欲增加。

2型糖尿病的发展伴随着免疫功能的下降，其潜在的机制尚不清楚。有人提出，氧化损伤和线粒体功能障碍可能在糖尿病免疫功能方面发挥重要作用。对该假设进行了测试。在糖尿病大鼠模型中，喂食针对线粒体的抗氧化营养剂，包括肉碱。结果显示，肉碱通过增强线粒体功能、减少氧化损伤、延迟免疫器官和血液的细胞死亡，有效改善2型糖尿病患者的免疫功能。另外，戊二酰-辅酶A脱氢酶（GCDH）缺乏为赖氨酸和色氨酸遗传性代谢缺陷，患者体内戊二酸（glutaric acid）、3 -羟基-戊二酸（3-hydroxyglutaric acid）、戊烯二酸（glutaconic acid）和戊二酰肉碱（glutarylcarnitine）合成和排泄均增加。提示此种方式形成的肉碱（以二酰肉碱的形式）消耗诱导了神经元兴奋性损伤和线粒体功能障碍，在GCDH缺乏的神经发病机制中发挥重要的作用。补充营养素包括L-肉碱可控制GCDH缺乏症状。

甲亢患者尿中较正常人有较高的肉碱浓度，而甲状腺功能减退者尿中有较低水平的肉碱。纠正甲状腺功能的治疗可以使肉碱水平正常化。

2型糖尿病患者（尤其是需要胰岛素治疗或伴并发症者）可能增加肉碱缺乏症发生风险。糖尿病神经病变（Diabetic polyneuropathy ，DPN）是最常见的晚期糖尿病并发症。由DPN大鼠模型实验发现，早期的代谢异常影响神经传导速度和神经内膜的血流。这些异常可能导致紊乱的脂质过氧化和神经营养因子的表达，最终导致神经功能的衰退。在2型糖尿病的初始阶段，实验模型动物和人类的代谢异常都能得到纠正。随着疾病进程的发展和结构性的转变，代谢干预的作用对患者越来越差。

乙酰-L-肉碱（ALC）在一定程度上可用于治疗1型糖尿病的周围神经病变。临床试验显示，ALC可改善神经传导速度、神经性疼痛、轴突退行性变化和神经纤维再生。

烧伤、败血症及伤口愈合

烧伤和败血症的代谢过程包括大量快速的蛋白质分解代谢并导致骨骼肌内蛋白质的损失。肝脏对某些蛋白质（白蛋白、转铁蛋白、前白蛋白、视黄醇结合蛋白和纤维连接蛋白）合成率降低，急性期蛋白合成加速。此时“忙于”快速复制细胞的组织也显示蛋白质合成的减少。已知败血症患者已耗尽细胞内的肉碱。给予败血症患者补充肉碱，结果显示肉碱能延缓蛋白质的消耗而不影响靶组织中的蛋白质代谢。

细菌内毒素介导的组织感染的病理生理学机制可能涉及（病原体）致病时所需的肉碱水平和实际肉碱水平的相互作用。内源性肉碱池可能是对入侵的病原体产生有效的免疫和炎症反应的主要决定因素。肉碱代谢异常可牵连到多个器官的功能衰竭（系统性炎症反应综合征和中毒性休克）。革兰氏阴性杆菌败血症患者的肉碱水平降低，且经尿流失的肉碱量与烧伤程度成正比。在这种情况下预防性补充肉碱已被证实可以降低内毒素引起的血管内皮损伤（lipopolysaccharide ，LPS）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。另外，肉碱缺乏症可能不利于心脏功能，后者可能会反过来进一步促进败血症患者的不良结局。甚至有人建议败血症时给予维护正常肉碱水平的治疗，以抑制肌肉萎缩、脂肪肝、高甘油三酯血症（hypertriglycerdemia）。

一部分发生败血症的婴儿和儿童可进展为心脏衰竭，后者只是多器官功能衰竭（肝、肾、肺）的一部分。伊顿等曾提示，心肌CPT I活性受抑制可能是系统性或心脏的局部炎症反应的共同特点。

一项对手术时患者的血浆和尿的游离肉碱和短链酰基肉碱水平的研究显示，脓毒症状态与尿排泄游离肉碱增加和血浆短链酰基肉碱水平降低有关。并认为，理论上全静脉营养给予补充肉碱可能使脓毒症患者获益。

关于伤口愈合和肉碱关系的描述很少。关于烧伤和伤口愈合的关系，一项纳入重度烧伤超过8天的14例患者研究的数据表明，肉碱分泌水平大幅增加。烧伤程度和肉碱输出呈正相关。透析患者伤口愈合率的下降最有可能是这些病人营养不良的后果。另外，McCarty和Rubin曾建议，补充微量营养素包括肉碱，有助于糖尿病患者的伤口愈合。

已有数据表明，肉碱促进随意型皮瓣成活具有明显的剂量依赖性。然而Koybasi 和Taner发现，左旋肉碱大鼠组虽然有更快愈合的倾向，但不存在第二次极大地促进伤口愈合的情况。

营养不良、空腹和素食

营养不良的儿童和成人有较低的血浆肉碱水平。通过饮食干预可普遍提高肉碱水平。蛋白质-能量营养不良（protein-energy malnutrition ，PEM）临床上表现为恶性营养不良和消瘦。给予肉碱水平较低的PEM儿童足量的蛋白能量饮食，肉碱水平可恢复正常。营养不良儿童体内许多酶水平的较低，而且很可能是合成肉碱的辅助因子缺乏。PEM者的血浆白蛋白和肉碱水平呈正性相关，其中，血浆白蛋白已广泛用做PEM的指标。游离肉碱与甘油三酯和胆固醇两者均呈负相关，有研究表明L-肉碱可增强脂肪分解。PEM者的尿对游离肉碱的排泄率的报告不一致，或者增加或者降低。

对大鼠禁食和热量限制的实验表明，相对于对照组而言，实验组大鼠的肝脏、心脏和肾脏中的酰基肉碱（acyl-CoA）和CPT-Ⅰ的mRNA含量增加，这归因于PPARα的上调。研究还表明，大鼠空腹时（严格限制摄取热量），导致肝脏、心脏、肾脏以及骨骼肌的细胞膜OCTN2肉碱转运上调。对空腹或限制热量的数据进行分析表明，大多数组织中的游离肉碱对乙酰肉碱的比例增加。并认为，动物禁食或限制热量时，线粒体内供酯化成乙酰肉碱的游离肉碱数量下降，导致组织中游离肉碱浓度增加，乙酰肉碱含量减少。这些代谢的变化为了适应空腹状态，并由PPARα启动，这有助于减少蛋白质和碳水化合物作为能量使用，能在能源匮乏时延长生存时间。

研究表明，被氧化的脂肪可上调PPARα和OCNT2，导致体重增加的速度（较对照组）下降，同时对食物的转化率下降。小肠OCTN2表达增加（基于增加的被氧化的脂肪），OCTN2不仅作用于肉碱，还可作用于其他类别的药物。建议可利用OCTN2改善对药物的吸收。

Karlic等研究发现，素食对肉碱转运代谢的基因调控的基本特征影响显著。已观察到素食者有较高的细胞膜OCTN2肉碱转运表达，以补偿从饮食中获得的较低的肉碱。因此，限制肉食摄入的素食生活方式可显着刺激肉碱转运代谢。

神经保护和老年痴呆症

在大脑，肉碱的渗透保护作用至关重要。渗透压的改变会影响神经的兴奋性。此外，由于颅骨具有刚性，脑细胞很难膨胀。

肝性脑病（Hepatic encephalopathy ，HE）是肝硬化患者发病率和死亡率增加的重要原因。虽然肉碱提供神经保护的机制尚不清楚，对文献进行系统性回顾证实L-酰基肉碱治疗HE安全且有效。有人认为肉碱降低血氨水平进而提高心理测量是其作用机制。乙酰-L-肉碱在其浓度超过生理浓度时自我纠正，进而保护神经细胞。目前人们对肉碱在各类神经疾病（如，阿尔茨海默氏症，痛性神经病变）的临床应用抱有很大的兴趣。

神经元蜡样脂褐质沉积病（Neuronal ceroid lipofuscinoses ，NCLs)是一组多为常染色体隐性遗传性溶酶体沉积疾病，至少由8个基因突变造成（CLN1 - CLN8）。这组疾病的特点是具有自发萤光特性的溶酶体在中枢神经系统的大部分细胞内大量沉积，并导致中枢神经系统的严重退化。线粒体ATP酶的C亚基在细胞内异常堆积（它既不是突变的结果，也不是蛋白的增强表达），可能导致线粒体ATP合成酶的降解速度下降（和正常细胞比）。乙酰-L-肉碱已被证明治疗本病的疗效。Traina等提出，乙酰-L-肉碱可能使NCLs时的pH失衡状态重新恢复。这种平衡状态异常会使囊泡的酸化能力变弱，进而使溶酶体降解能力下降。若干调查研究结果显示，对痴呆年长者应用乙酰-L-肉碱有效。虽然评估这些研究显示数据不充分，一些报告只有“临床印象”，但所有的研究者都注意到，对老年痴呆症患者应用乙酰-L-肉碱以后，认知功能及积极的神经心理学参数得到一定程度的改善。越来越多的研究表明，阿尔茨海默氏症时，酰化肉碱（如乙酰肉碱）减少或阻止神经细胞死亡，具有抗氧化的功效。这些研究表明，肉碱的神经保护作用机制可能不仅仅有关抗氧化的机制。根据有关证据，热休克蛋白（heat-shock proteins ，HSPs）可以抵抗氧化应激损伤，发挥神经保护作用。抗氧化剂能上调神经细胞的热休克蛋白。一直以来主张抗氧化剂（如肉碱/乙酰-L-肉碱）应用于阿尔茨海默病的脑损以抗氧化应激。

同样，肉碱/乙酰- L-肉碱已用于治疗老年唐氏综合症（Down's Syndrome）病人的神经功能退行性减退。因为经尸检发现，超过40岁此病患者几乎100%有痴呆特征。但是没有发现乙酰-L-肉碱使年轻的唐氏综合症患者受益。

心脏疾病和心血管疾病

人体骨骼肌和心脏肌细胞都含有从血浆中摄取的较高浓度的肉碱，它们缺乏肉碱的合成能力。肉碱-酰基肉碱载体（carnitine-acylcarnitine carrier ，CAC)功能缺陷时，心脏是最受影响的器官之一。通过催化肉碱和酰基肉碱反应，CAC“允许” 脂肪酰基基团进入线粒体进行他们的β-氧化。心脏主要通过此途径获得能量。心肌病、心律失常（可能是由于长链脂肪酸堆积和酰基肉碱不能被氧化）、心功能不全以及呼吸窘迫症都可由CAC功能缺陷引起。肉碱缺乏症与心脏衰竭有关。L-肉碱（LC）在心血管疾病中的基本的作用机制还不是很清楚。Miguel-Carrasco等已证明，在大鼠模型，慢性给LC可引起血压下降，进而抑制与肺动脉高压有关的炎症过程。

有报告对超负荷肉碱有益的观点持相反结论。Diaz等证明，肉碱恶化大鼠心脏短暂性缺血时收缩功能的复苏。此外，补充肉碱在短时间内会增加再灌注后的心脏挛缩。Diaz等得出结论，在不增加葡萄糖氧化的条件下，补充肉碱会恶化大鼠心脏短暂性缺血后的损伤和收缩功能的恢复。

L-肉碱已被证明对严重心血管疾病（如冠心病、慢性心脏衰竭、外周血管疾病）有良好的效果。在慢性心脏病患者，给予超过12个月的L -肉碱，结果显示，扩张的左心室得到改善，心室重塑，同时减少慢性心脏衰竭的发病率和死亡率。缺血时，L-肉碱主要通过改善糖代谢和降低高水平游离脂肪酸的毒性，来降低心肌损伤。L-肉碱对ST段抬高的心肌梗死的保护作用已被记录在案。急性心肌梗死之后迅速补充L-肉碱并维持治疗，左心室扩张逐渐减弱。给予L-肉碱6个月，结果显示，早期阶段的死亡率下降，但对整个时间段的死亡率或心脏衰竭的危险没有作用。补充L-肉碱也可防止心室扩大和功能障碍，降低心肌梗死面积及生物标志物水平，并削弱包括死亡结局和非致命性心肌梗死的心脏事件的总数。Xue等认为，L-肉碱在心血管疾病方面的有利作用是由于正常氧化代谢的重建和心肌能量储备的恢复。肉碱已被广泛推荐用于心血管疾病。但是，应该指出，如前所述，在不增加葡萄糖氧化的条件下，补充肉碱会恶化大鼠心脏短暂性缺血后的损伤和收缩功能的恢复。

肌肉疾病

肌病的生化定义可以看作线粒体内基质的运输或使用缺陷，其他疾病可引起肌病，包括肉碱缺乏症和CPT II缺陷（其中最常见的症状是运动不耐受和肌红蛋白尿，并在下面讨论）。Duchenne型肌营养不良和Becker营养不良患者肌肉活检显示较低肉碱水平（较对照组），但是又比有严重肌肉损伤的肉碱缺乏症者的肉碱水平高。

CPT II缺陷最常见的一种临床类型是“肌肉”型，特点是反复发作的肌肉疼痛、横纹肌溶解症（一种潜在致命性疾病，起病突然，剧烈用力时摧毁骨骼肌）和肌红蛋白尿。这种缺陷往往是剧烈运动引发，也可由暴露在寒冷环境下、感染、情绪困扰和/或空腹导致。

药物的影响

前面已讨论过环孢素A诱导的肾毒性。丙戊酸钠（Valproic acid ，VPA）是一种广谱抗癫痫药，通常耐受性良好。但部分长期使用此药物治疗的患者也罕见有严重并发症，如丙戊酸钠诱发肝 损 害（VPA-induced hepatotoxicity，VHT）和丙戊酸钠诱发高血氨性脑病（VPA-induced hyperammonaemic encephalopathy ，VHE）。有人认为，肉碱缺乏症（无论是本来存在的还是丙戊酸钠诱导的）可能有助于VHT和VHE的发生。丙戊酸钠常用于治疗精神疾病，因此可能被偶然或故意过量服用，而且这类事件正在增加。已报告口服左旋肉碱对丙戊酸钠相关缺陷和相关不良影响有利。现在一些人（特别是儿科医生）推荐在高危患者应用丙戊酸钠治疗时补充肉碱。L-肉碱也能使已有VHT和VHE的患者获益。Al-Majed等发现，肉碱缺乏症和氧化应激在顺铂（CDDP）诱发心肌病的发展过程中的危险因素，补充肉碱（丙酰- L-肉碱）可防止顺铂诱发心脏疾病。

衰老与骨质流失

衰老的原因部分是因线粒体功能的下降。已发现组织中L-肉碱水平随着年龄的下降而下降。给老年大鼠喂食乙酰- L-肉碱（ALCA），结果显示，组织L-肉碱水平年龄相关的跌幅被扭转，而且肝脏内的一些年龄相关的线粒体功能也被扭转；高剂量的ALCA增加肝脏线粒体氧化生产。Liu等人研究表明，老年大鼠记忆衰退与大脑线粒体功能下降和RNA / DNA的氧化有关，喂食乙酰- L-肉碱和/或R-α-硫辛酸可获得部分逆转。研究结果表明，ALCA以及α-硫辛酸可改善线粒体能量代谢，降低氧化压力，从而改善老年大鼠的记忆力。有几项研究数据显示，老鼠摄入L -肉碱和α-硫辛酸，年龄相关的活性氧（ROS）增加、脂质过氧化、蛋白质羰基化、以及心脏骨骼肌大脑中的DNA链断裂被阻止，进而线粒体呼吸链酶得到改善。对老年患者应用左旋肉碱治疗的临床试验数据显示，总脂肪量、总肌肉量、总胆固醇、LDL-C、 HDL-C、甘油三酯、载脂蛋白A1和载脂蛋白B得到显着改善，进而身心疲劳的感觉得到改善。这些数据表明，健康老年个体应用左旋肉碱可能造成总脂肪量减少、总肌肉量增加，可能会减轻疲劳和改善血脂。

肉碱水平随着年龄的下降而下降。Patano等认为，能量供给的下降可能会损害成骨细胞活性和年龄相关的骨重塑。已证明成骨细胞系的重建的能量要求有40～80%来自脂肪酸的氧化。Patano等表明，通过调节脂肪酸氧化可调整成骨细胞合成时蛋白质的能量需求。他们给卵巢切除老年大鼠喂食L-肉碱，结果发现，骨质流失减缓，进而改善骨的微结构及骨的性能，最终改善骨密度。该研究结果显示，肉碱在防止因老化而导致的骨质流失较其他药物有效。Colluci等做了一项针对老年人的研究，让受试者摄入外源性肉碱五个月，结果显示，肉碱可刺激成骨细胞的活性，并降低年龄相关的骨质流失。

干眼症和视网膜疾病

干眼症是一种常见的疾病，与不规则的角膜表面及视力模糊有关。在人工泪液制剂，L -肉碱被认为是“相容溶质”。含有肉碱的人工泪液制剂可迅速并持续改善干眼症患者的症状。提示肉碱具有自我平衡的作用。最近，Pescosolido等评估干眼症患者缺乏肉碱的泪膜，显示干眼症患者的眼表面可能存在某种程度的损害，因为泪膜中肉碱缺乏会牵扯到眼表面细胞，并提出使用含有肉碱的制剂的解决方案，以减少这种损害。已发现干眼症可增加泪膜渗透压，进而刺激眼表面的上皮细胞释放炎症细胞因子和基质金属蛋白酶。相对于健康对照组（平均302 mOsm），干眼症患者泪膜渗透压显著增高（平均343 mOsm）。Corrales等研究表明，渗透保护物质（osmoprotectants）如L -肉碱，可降低丝裂原激活蛋白（MAP）激酶的活性，因为磷酸化的MAP可导致细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶的表达增加。这些物质的失调可导致角膜溶解和疤痕化，最终可失明。在高渗条件下，发现L-肉碱可降低激酶水平，保护性抑制角膜上皮细胞的应激活化。肉碱的这种作用可以比喻为降低下游所遭受的紫外线损伤（疼痛、红肿、水肿、脱落、产生黑色素、破坏胶原蛋白），这种生理性抑制能使细胞免于来自紫外线的损伤/压力，与靶向细胞因子或受体等的药物不同，后者会有晒伤的痛苦。Peluso等进一步研究表明，实验性糖尿病动物的眼里肉碱水平下降（由Pessotto等报道），这可能与渗透压而不是眼睛晶状体的病理改变有关，而渗透压的慢性畸变（chronic aberration）可引起肉碱净亏损，进而触发白内障。

线粒体三功能蛋白酶（Mitochondrial trifunctional protein，MTP）缺陷症的特征是线粒体脂肪酸β-氧化途径产生代谢障碍，可引发进行性脉络膜视网膜色素变性，并常并发白内障。在儿童早期，眼底脉络膜视网膜中央出现色素颗粒沉着（伴或不伴色素堆积），有可能演变成脉络膜视网膜萎缩、高度近视、后巩膜葡萄肿和视力减退。目前的治疗包括低脂高碳水化合物饮食并避免空腹，可大大改善了预后并能长期保持。然而，饮食的作用是有争议的。 Roomets等观察了感光细胞和视网膜色素上皮细胞中CPT-Ⅰ亚型的表达，已知在MTP缺陷和长链3-羟酰辅酶A 水合酶（long-chain 3-hydroxyacyl-CoA hydratase，LCHAD）不足时，此亚型的形态和功能会受到影响。结果显示，线粒体脂肪酸β-氧化途径可能对视网膜色素上皮细胞和其他类型的视网膜神经细胞代谢有积极的作用。结果还显示，长链3-羟基脂肪酸的代谢中间体的积累，可能牵扯到MTP缺陷症时视网膜病变的发病机制。

结论

20世纪60年代以来，肉碱已使一些脂肪酸氧化受损相关的肉碱缺乏症者获益，这表明肉碱不仅仅是营养补充剂，还可能对某些疾病有益。但是，应当指出，根据Stanley所研究的数据，至今为止只有两种疾病（由于直接造成了肉碱缺乏症），提供了明确的肉碱治疗获益的证据。

大多数健康人，包括素食主义者，可生产并可从膳食中摄取足够的肉碱。肉碱被视为“有限制性的必要的”养分，因为在特定疾病状态时日常膳食摄入肉碱可能不够。可通过口服L-肉碱使血浆肉碱水平增加直至和超过2毫克，但是很有限，因为L-肉碱的吸收和生物利用度很低，肾清除率很高，组织细胞吸收率也高。L -肉碱静脉注射可能证明更有效，但必须在肾功能未受损害的前提下。因为通过肾小球滤过保留的L-肉碱超过95%，一旦主动转运达到饱和，过量的外源性L -肉碱是很容易排出体外的。

尽管如此，已做了许多肉碱对一些疾病的预防作用的相关研究，虽然有一些需要解决的作为一般营养品使用的相关的争议和误解。肉碱是一种天然化合物，即使口服好几克也不会产生毒性，从而在体内缺乏时（少量或中等）通常会推荐这种制剂。并且肉碱很易排出，耐受良好。从啮齿类动物和人类的研究证据支持肉碱作为治疗制剂有益于健康的观点。