浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压

胡志强

AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)，通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞，更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类，需静脉给药，难以推广，1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能，在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成，对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应，但小部分的患者因干咳不能耐受，从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂，AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P物质的潴留，所以不会引起咳嗽，为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景，特别是替米沙坦的出现，真正维持了24 h，服用一个月达到稳定的血浓度，即使突然停药也不会出现反跳，因此在全球获得广泛使用。

1 作用特定受体，有效降压

高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一，也是一种常见病、多发病，其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实，血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关，在一定范围内降压所能达到的血压水平越低，总的心脑血管事件的发生风险减少越显著［1］，因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ，是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂，主要选择性作用于AT1受体亚型，AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的，AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。

2 改善高血压并发症，提高患者生活质量

2.1 逆转左室肥厚和血管重塑 左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础，可导致各种室性和房性心律失常发生，左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平，还要改善左室肥厚。AT1受体被阻滞后，AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压下降，与ACE抑制药有相似的降压作用，同时阻断AngⅡ促进心血管细胞增殖肥大作用，能防治心血管的重构。AngⅡ受体拮抗剂在逆转左室肥厚的同时改善左心室舒缩功能。多普勒超声心动图的二尖瓣血流图E∕A比值显著提高，对严重高血压患者治疗12周后部分患者仍可保持疗效。

2.2 保护肾功能，延缓肾脏病进展 现已认识到AngⅡ在高血压肾脏损害特别是糖尿病肾病恶化中起重要作用，ATⅡ介导的肾小球小动脉的收缩，导致肾小球毛细血管性高血压，并通过其他机制损害肾脏，包括升高肾小球压力而增加系膜巨分子流入，刺激细胞因子及系膜基质的扩张，还增加蛋白尿。因此，应用AngⅡ受体拮抗剂具有明显的肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。抑制AngⅡ可使肾小球出球小动脉松弛，降低肾小球毛细血管压力，减低蛋白尿而延缓肾脏病进展。

2.3 改善心衰患者病情 心力衰竭是高血压患者的常见死亡原因。在心力衰竭患者中很大一部分人群有正常或者接近正常的左心室射血分数，这类患者被称为收缩功能的心力衰竭。这类患者由于LVH和RAAS激活，使用了AngⅡ受体拮抗剂可以降低心血管发病率和死亡率。已有研究证实阻断RAS作用在治疗心力衰竭上有重要意义。因此，可以用AngⅡ受体拮抗剂治疗心力衰竭。因AngⅡ对心脏有多种有害影响，包括增加交感神经活性、促进内皮功能恶化、纤维化及心肌肥厚，拮抗其中某些有害因素对高血压的治疗有一定帮助。AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素2～3倍，导致血浆AngⅡ浓度升高。但由于AT1受体已被阻滞，这些反馈作用难以表现，但血浆中升高的AngⅡ通过激活AT2受体，可激活缓激肽-NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。

2.4 其他 高血压患者往往伴有动脉粥样硬化等多种血管类疾病。Dohi等［2］研究发现，AngⅡ有促进动脉粥样硬化板块的形成、促进动脉粥样硬化板块破裂的作用，这与AngⅡ引起的血管收缩、促进内皮素释放和对交感神经的激活等病理机制相关，因此AngⅡ受体拮抗剂通过阻断受体而对心、脑、肾脏等靶器官有一定保护作用。AngⅡ受体拮抗剂对纤溶功能也有影响，若因纤溶酶原激活物抑制物的升高而纤溶能力下降可增加冠心病的危险。因为AngⅡ可促进血栓形成，所以用AngⅡ受体拮抗剂通过抑制AngⅡ而增强纤溶功能，减少血栓形成。这些初步研究对高血压和心血管病防止血栓栓塞方面有一定应用价值。

综上所述，ATⅡ受体拮抗剂是一类新型降压药物，此类降压药直接作用于AT1受体，起到降压作用。许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻-重度高血压患者有较好效果。AngⅡ受体拮抗剂能有效降低血压，降低心血管事件的发生;逆转心室肌肥厚和血管重塑;延缓高血压伴肾病患者病情进展;改善心衰患者病情。最近，WHO/ISH1999高血压指南中已将AngⅡ受体拮抗剂列入治疗高血压的六大类药物之一。由于此类药具有独特的作用机制，对血管和肾脏的保护作用，对左室肥厚的逆转和在心衰治疗中的得益，及其良好的耐受性，AT1受体拮抗剂会成为临床上有前途的新一类药物。当然AngⅡ受体拮抗剂治疗高血压仍存在许多问题有待研究，如引起头痛、肝脏损害、横纹肌溶解等不良反应，有待从基础理论及临床大规模多中心的长期实践中来解决，所以需要更多的临床试验来证实其治疗高血压的地位。

［1］Lewington S，Clarke R，Qizibash N，et al.Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortalityLancet，2002，360(9349):1903-1913.

［2］Dohi Y Hahn AW，BoulangerCM，et al.Endothelin stimulated by angiotensinⅡaugments contractivity of spontaneously hypertensive rat resistance arteries.Hypertension，1992，19(2):131-137.