胆固醇代谢失调与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系

段鹏,谢英

大规模流行病学和临床研究表明,低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病 (冠心病)发生、发展的主要危险因素。降低 LDL-C水平为冠心病一级和二级预防的重要内容之一。但是关于调脂治疗的荟萃分析发现,欧美国家接受规范他汀类药物治疗的患者中,只有 38.4%的患者 LDL-C水平达到了控制目标,我国的血脂控制达标率也只有 26.5%,其中冠心病患者的血脂达标率仅 16.6%[1]。通过检测胆固醇代谢标志物进一步研究这些患者的胆固醇代谢情况,发现经他汀类药物强化治疗 LDL-C仍不能达标。他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依哲麦布能更大幅度地降低 LDL-C水平,提高 LDL-C达标率,降低心血管事件的发生率。本文就胆固醇代谢与冠心病的关系及调脂药物等因素对胆固醇代谢的影响做一综述。

1 胆固醇代谢标志物概述

1.1 胆固醇代谢标志物组成 人体胆固醇代谢受到胆固醇合成与吸收的双重调节,通过测定胆固醇合成与吸收标志物水平可以间接反映机体胆固醇代谢状况。新近研究认为,血清中的角鲨烯、胆固醇前体固醇 (包括 2,4-脱氢胆甾烷醇,7-烯胆甾烷醇、△8-胆甾烯醇等)、角鲨烯/总胆固醇比值 (以下简称为角鲨烯比值)和胆固醇前体固醇/总胆固醇比值(胆固醇前体固醇比值)可作为胆固醇合成标志物,反映机体内源性胆固醇的合成效率[2]。源自膳食的植物固醇 (包括菜油固醇、豆固醇、β-谷固醇等)、胆甾烷醇、植物固醇/总胆固醇比值 (植物固醇比值)、胆甾烷醇/总胆固醇比值 (胆甾烷醇比值)可作为胆固醇吸收标志物,反映机体外源性胆固醇的吸收率。

目前,国外学者已将上述胆固醇代谢标志物用于血脂代谢异常的流行病学研究、临床降脂药物疗效评价以及胆固醇代谢的实验研究,并取得良好的效果。

1.2 胆固醇代谢标志物与常用脂质指标的关系 Miettinen等[3]于 1990年首次发现,2,4-脱氢胆甾烷醇水平与总胆固醇(TC)、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平呈正相关 (r=0.406～0.616,P＜0.001),与高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)呈负相关 (r=-0.132,P＜0.05)。2,4-脱氢胆甾烷醇比值与 VLDL-C水平呈正相关 (r=0.284,P＜0.05),与 HDL-C水平呈负相关 (r=-0.252,P＜0.05)。7-烯胆甾烷醇及其与总胆固醇比值与常用脂质指标的相关性和 2,4-脱氢胆甾烷醇类似。油菜固醇水平与 TC、LDL-C、HDL-C水平呈正相关 (r=0.396～0.425,P＜0.001)。油菜固醇水平与 VLDL-C水平呈负相关 (r=-0.058,P＜0.05),与HDL-C水平呈正相关 (r=0.362,P＜0.01),谷固醇及其与胆固醇比值与常用脂质指标的相关性和油菜固醇类似。上述发现显示,胆固醇合成标志物及其比率与VLDL-C水平呈正相关、与 HDL-C水平呈负相关,胆固醇吸收标志物及其比率则相反,与 VLDL-C水平呈负相关、与HDL-C水平呈正相关。

此外研究还发现,一种胆固醇代谢标志物在各种脂蛋白中的含量不同,他汀类药物治疗后各种脂蛋白中代谢标志物含量变化不同。其中角鲨烯与 VLDL、IDL、LDL、HDL的结合率分别为 14%、12%、40%、30%,他汀类药物治疗后只有HDL中角鲨烯含量明显下降。非胆固醇前体类固醇与 VLDL、IDL、LDL、HDL结合率分别为 8%、4%、60%、26%,他汀类药物治疗后与 LDL的结合率下降至 42%～55%,与 HDL的结合率升高至35%～36%。这些阳性显示,胆固醇代谢标志物主要通过与 LDL和 HDL结合转运。

2 胆固醇合成与吸收的平衡及其影响因素

机体胆固醇来源于饮食、胆汁酸中胆固醇的吸收和肝脏合成。胆固醇的吸收与合成的平衡在维持机体胆固醇内环境的稳定性中起着非常重要的作用,二者存在相互影响、相互制约的关系。机体胆固醇代谢受基因、昼夜变化和体质量的影响,还受多种心血管危险因素和调脂药物的影响[4]。

2.1 基因对胆固醇代谢的影响 胆固醇代谢呈现高度个体化的特点,与基因多态性存在一定关系。目前大多数研究证实载脂蛋白 E(APOE)基因在脂质的转运和代谢过程中起着非常重要的作用,APOE2基因携带者的胆固醇代谢具有高合成、低吸收的特点,APOE4基因携带者的胆固醇代谢具有高吸收、低合成的特点。

Kajinami等[5]报道,常染色体隐性遗传性疾病高谷固醇血症与 ABCG5/8基因突变有关,ABCG8 D19H等位基因突变者表现为低吸收高合成的特点,携带该等位基因突变的个体在他汀类药物治疗过程中总胆固醇降低的幅度更大。

最近 Cohen等[6]发现,NPCIL1是一种肠道固醇转运蛋白,NPC1L1突变与胆固醇的低吸收有关。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9、固醇调节因子结合蛋白、法呢醇X因子、黏蛋白因子 1等与胆固醇代谢紊乱有关。

2.2 生理因素对胆固醇代谢的影响 在人类和动物中进行了一些关于昼夜节律对胆固醇合成影响的研究。发现动物的胆固醇合成率在午夜最高,中午最低。人体一天中胆固醇合成效率在 6点和 22点最高,在 14～18点最低。在动物模型中还发现下午胆固醇的吸收率较高。目前尚无昼夜节律影响人胆固醇吸收效率的文献报道。

体质量对胆固醇代谢也存在一定的影响,超重或肥胖者胆固醇代谢表现为高合成、低吸收的特点。与瘦者相比,肥胖者可能拥有更大的肝脏,且羟甲基戊二酸单酰 CoA(HMG-COA)还原酶活性更强,所以胆固醇合成率更高。减轻体质量可以使胆固醇合成率降低,对胆固醇吸收的影响不确定。

2.3 心血管危险因素对胆固醇代谢的影响 绝经、代谢综合征和糖尿病等心血管危险因素对胆固醇代谢有一定影响。Radhakrishnan等[7]研究了绝经后冠心病妇女的胆固醇代谢的特点,发现病例组油菜固醇比值、谷固醇比值均较对照组显著升高,冠心病组的 7-烯胆甾烷醇比值显著降低,提示绝经后妇女胆固醇代谢表现为高吸收、低合成的特点。

相反,代谢综合征患者胆固醇代谢表现为高合成低、吸收特点。Helena等[8]研究了代谢综合征的患者胆固醇代谢状况,发现此类患者的胆固醇合成大于吸收,其中以角鲨烯比值与代谢综合征的关系最为密切,角鲨烯水平每增加 1%,代谢综合征发病率增加 33%。

血糖正常者的葡萄糖摄入量与角鲨烯比值呈正相关关系,提示胆固醇的合成与胰岛素水平有关,胰岛素可能可以促进胆固醇的合成,抑制胆固醇的吸收。1型糖尿病患者与 2型糖尿病患者的胆固醇代谢不同,1型糖尿病患者胆固醇代谢表现为高吸收、低合成特点[9],如果对这些患者加用调节血糖药物控制血糖,可使 7-烯胆甾烷醇比值增加 28%,7-烯胆烷醇/胆甾烷醇比值增加 23%,表明改善 1型糖尿病患者的血糖控制状况,胆固醇合成随之改善。

3 胆固醇代谢失调与冠心病的关系

临床荟萃分析表明,血清胆固醇吸收标志物明显升高,即胆固醇吸收率明显升高人群发生冠心病事件的风险增加[10]。植物固醇比胆固醇更加容易被氧化,前者约为后者的 140倍。氧化的植物固醇可以导致巨噬细胞凋亡、粥样硬化斑块不稳定性增加。同时有研究发现植物固醇可以引起内皮细胞功能损伤、脑细胞缺血加重[11],缩短自发性高血压脑卒中大鼠的寿命。

有研究表明,血清植物固醇在正常范围内的升高不会导致冠心病危险性增加[12]。中等程度以上的血清植物固醇水平升高与冠状动脉粥样硬化相关,并增加冠脉事件发生率[13],有冠心病家族史的植物固醇血症患者的数种血清植物固醇指标中至少有一种超过正常人的 2倍以上水平。

MONICA/KORA研究报道,谷固醇和油菜固醇水平增高可能与急性心肌梗死的发生有关[14]。DEBATE亚组研究入选476例 75岁以上的老年心血管疾病患者,观察胆固醇吸收标志物与冠心病复发的关系[15]。研究发现胆甾烷醇比值处于最高25%分位者,较最低 25%分位者冠心病事件复发相对危险高 3.5倍。

为观察胆固醇代谢和植物固醇与冠状动脉严重程度的关系,有研究入选2 440例患者,通过冠脉造影并以 Friesinger Score(FS)评分对冠脉病变的严重程度进行评估[16],FS评分越高表示冠脉病变程度越重。结果发现,油菜甾醇、谷甾醇与 7-稀胆甾烷醇的比值增高与高 FS评分明显相关。结果提示,胆固醇高吸收低合成与冠状动脉严重程度有明确的联系。

4 调脂药物改善胆固醇代谢的作用

4.1 他汀类药物对冠心病患者胆固醇代谢的作用 他汀类药物能显著降低 TC和LDL-C水平,还具有抗感染、抗氧化、保护血管内皮功能等多重作用。他汀类药物能竞争性地抑制 HMG-CoA向甲基戊酸盐 (MVA)的转化,使胆固醇合成受阻,LDL-C及其前体 VLDL-C生成减少。同时肝细胞表面 LDL受体的表达上调,大量摄取血清中的 LDL和中间密度脂蛋白 (IDL),加速了 LDL的分解代谢。常规剂量他汀类药物可以使 LDL-C降低20%～30%,使心血管事件的危险性降低30%。

4S亚组研究分析了不同他汀类药物对胆固醇代谢的效果,发现阿托伐他汀组(20～40 mg/d)和辛伐他汀组 (20～40 mg/d)的胆固醇合成率均显著下降,基线胆固醇吸收率较低并伴有胆固醇合成率较高的患者的降胆固醇效果最明显,且前组较后组的胆固醇合成率下降更明显,并伴随胆固醇吸收率明显升高,两组的胆固醇合成标志物降低幅度大于吸收标志物升高幅度[17]。Miettinen等[18]观察了他汀类药物长期 (5年)治疗对胆固醇代谢标志物的影响,结果表明长期他汀类药物治疗使胆固醇合成标志物水平显著降低,并伴随胆固醇吸收标志物水平增加。胆固醇吸收标志物水平在他汀类药物治疗半年以后才逐渐上升[19]。

以上几项研究结果提示,他汀类药物对胆固醇代谢的作用主要是抑制胆固醇合成,对胆固醇吸收有促进影响;他汀类药物长期治疗,在胆固醇合成显著降低的同时亦有胆固醇吸收显著增加,但调节胆固醇吸收的机制起效较慢;他汀类药物降低胆固醇合成的作用强于促进胆固醇吸收的作用。

4.2 依折麦布抑制胆固醇吸收的作用依哲麦布是胆固醇吸收抑制剂,通过影响小肠黏膜绒毛刷状缘摄取和转运胆固醇微胶粒的载体 NPC1L1的活性而发挥作用[20],抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇在小肠的吸收,减少胆固醇由肠道向肝脏转运,减少肝脏中胆固醇的储存量,促进胆固醇代偿性合成,增加血液中胆固醇的清除,从而降低血浆胆固醇水平。依哲麦布的推荐剂量为 10 mg/d,可以使 LDL-C水平降低 20%,使肠道胆固醇的吸收降低 54%[21]。

依哲麦布单药或与他汀类药物联合治疗原发性高胆固醇血症的研究显示,依哲麦布单药治疗使油菜固醇比值下降50.5%～58.2%、谷固醇比值下降46.5%～53.8%、7-烯胆甾烷醇比值升高 34.5%～35.4%、2,4-脱氢胆甾烷醇比值升高 16.1%～20.6%,联合治疗使油菜固醇比值下降 59.3%～60.7%、谷固醇比值下降 49.4%～52.1%、7-烯胆甾烷醇比值下降 47.6%～62.4%、2,4-脱氢胆甾烷醇比值下降 45.6%～55.1%[22]。另一项关于辛伐他汀联合依哲麦布治疗对胆固醇代谢的影响的研究有相似的结果[23]。

虽然依哲麦布代偿性增加肝细胞HMG-CoA还原酶的活性,削弱了辛伐他汀降低 HMG-CoA还原酶活性的作用,但联合治疗时通过他汀抑制 HMG-CoA还原酶使肝细胞表面 LDL受体表达上调,吸附血中 LDL-C,起到进一步降低血清LDL-C的作用。这是他汀类药物与依哲麦布联合应用的药理学基础。他汀类药物与依哲麦布联合应用可以提高 LDL-C达标率,降低心血管事件的发病率和复发率。

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