NADPH氧化酶——运动引起的非特异性免疫功能变化的调控靶点

董静梅 陈佩杰

1上海体育学院（上海 200438） 2兰州城市学院（兰州 730070）

运动作为一种应激，可引起机体免疫功能“双向效应”的变化，适度运动可提高机体的免疫功能，过度运动可导致免疫失衡性抑制。这种失衡性抑制的表现特点是机体细胞免疫减弱而体液免疫增强。而以吞噬细胞为主体的非特异性免疫是细胞免疫的重要组成部分，其中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase）及其家族（NOX）作为一种对机体内外环境变化相对敏感的特殊功能酶，通过介导吞噬细胞发生“呼吸爆发”产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）杀灭入侵病原微生物，是机体进行非特异性细胞免疫的主要途径［1］。同时其介导产生的ROS也是具有信号转导、免疫功能、激素生物合成功能的活性产物［2］。因此，近几年对NADPH氧化酶及其家族激活的可能条件、介导产生的ROS导致过氧化应激引起的衰老、肿瘤、动脉粥样硬化，肥胖、糖尿病等关系的研究引起了医学界的广泛关注［3-6］。不同运动形式、不同运动强度激活NADPH氧化酶介导产生的ROS的量不同，其生物学效能不同，目前较一致的观点是适量ROS的产生为细胞生存所必需，但过量产生ROS则会导致细胞过氧化损伤［7］，因此，运动激活NADPH氧化酶产生大量ROS对天然免疫细胞生物功能的调控是机体非特异性免疫功能变化调控的靶点。

1 NADPH氧化酶家族的激活及其生理功能

NADPH氧化酶的结构较复杂，这一氧化酶系统由多个亚基组成，分别由结合于膜上的细胞色素b558（包括gp91phox和p22phox两个亚单位）和存在于胞浆内的水溶性蛋白（含 p67phox、p47phox、p40phox和 Rac1/Rac2等三个亚单位）组成。NADPH氧化酶最初在中性粒细胞和巨噬细胞中被发现，作用于呼吸爆发时产生活性氧，但数年后，在非吞噬细胞的质膜上发现了NADPH氧化酶的同源物家族，即gp91phox的同源物，分别称其为NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1、DUOX2，后来被命名为NOX的蛋白家族，这为非吞噬细胞中ROS的产生及其功能研究提供了直接证据［8］，并改变了对ROS的传统认识。由此人们了解到，质膜来源的ROS不仅存在于吞噬细胞，也存在于很多非吞噬细胞，如消化道上皮细胞、血管内皮细胞、肾系膜细胞、成纤维细胞、甲状腺细胞、神经细胞及其他许多细胞［9］。ROS不仅是线粒体氧化磷酸化的副产品，而且在细胞内有多种其他来源，NADPH氧化酶途径已被证明是细胞质膜上主要的ROS来源途径，并且在细胞活动中发挥多种主动作用，除了参与宿主防御，更重要的是作为信使参与细胞精细的生物调节［10］。而且，2004 年 Brinkmann 等［11］证实中性粒细胞存在另一种杀菌并阻止病原微生物在机体内扩散的方式：中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophil，PMN）死亡后胞膜破裂，在胞外以自身的DNA为骨架形成网状结构，网状结构上吸附中性粒细胞各种颗粒内所含的杀菌蛋白、水解酶。但当编码NADPH氧化酶基因发生突变而引起上述必要组分缺失时，就会导致X-连锁慢性肉芽肿性疾病 （X-linkedchronic granulomatous disease，CGD），机体就易反复发生致命性感染。此实验有力证明了中性粒细胞在实施杀菌保护防御机能时，NADPH氧化酶的重要介导作用。

NADPH氧化酶是一种极易受细胞内外环境变化刺激的特种氧化酶，大量的自由基生物学实验证明：高氧，缺氧、高温、高糖及胞外酸性环境变化、氧化胁迫、电磁辐射、胞质H2O2的生成、血管内低密度脂蛋白升高等都可以激活NADPH氧化酶，从而使机体ROS生成增多。当细胞受到这些内外环境的刺激后，胞浆内的p47phox磷酸化并与p67phox和Rac1/Rac2一起移位到质膜，与细胞色素b558结合，参与NADPH氧化酶的活化。活化后的NADPH氧化酶以NADPH为递氢体，催化反应：NADPH+2O2→NADP++H++2O2－，O2－在超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）催化下生成 H2O2［10，11］。

2 NADPH氧化酶介导产生的ROS的生物学功能

自由基医学和分子生物学的发展，使对NADPH氧化酶家族及其介导产生的ROS的研究不断深入。NADPH氧化酶途径产生的活性氧和机体其他途径产生的活性氧共同构成了机体的氧化和抗氧化的动态平衡系统，此系统的失衡将会导致一系列的氧化失衡现象。目前很多研究者认为氧化应激是一柄双刃剑，对细胞增殖和死亡起到双向调节的作用，而活性氧是这些效应信号传导过程中的第二信使。人体吞噬细胞中的NADPH介导产生的活性氧也具有这种双向效应，即正常的NADPH氧化酶的激活，适度的ROS生成除具有杀死病原体及微生物细胞免疫功能反应外，还兼有信号分子的调控作用，可促进吞噬细胞的增殖、分化、代谢、生长和凋亡及细胞的基因表达［12］，从而调控吞噬细胞的整体功能状态，促进机体的非特异性免疫功能。而NADPH的非正常激活产生的活性氧对生物体具有负性作用，大量研究证明NADPH氧化酶的过度激活能够引起细胞的死亡，ROS可以通过间接损伤DNA、类脂和蛋白，或是直接通过ROS介导激活信号通路来诱导细胞凋亡。ROS能够激活前期凋亡信号通路MAPK，如SAPK/JNK，ERK1/2和p38，MAPK通路的激活主要是依赖ROS抑制酪氨酸磷酸酶［13］，同时MAPK通路的激活抑制中性粒细胞的呼吸爆发［14］，因此高浓度的 ROS、超氧化物能抑制 caspases，导致细胞从凋亡转变为坏死。ROS作为一种抗凋亡信号能激活 NF-κB，Akt/ASK1 途径，NF-κB 对氧化还原反应十分敏感，氧化应激增加后，NF-κB被激活，进而诱发炎症反应，炎症反应又可进一步激活NADPH酶，如此恶性循环引起吞噬细胞的增殖、分化及凋亡能力降低而导致机体的非特异性免疫功能抑制。

3 运动对机体非特异性免疫功能的影响

3.1 一次或短期大强度运动导致的细胞非特异性免疫功能的变化

Chinda等［15］对参加柔道训练的运动员的一次柔道训练课后中性粒细胞的呼吸爆发功能进行检测发现，课后运动员外周血中性粒细胞明显增多，并且黏附因子也显著增加。Li等［16］为研究一次周期运动后免疫功能恢复的时间过程，设计健康青年男性从事55%VO2max的有氧运动，在运动后1h、3h、6h、9h利用酶联免疫和化学发光法测定腹腔静脉和外周循环血中的中性粒细胞的脱粒能力和呼吸爆发能力，结果发现一次周期运动后血糖浓度降低，但循环血中中性粒细胞、白细胞和单核细胞数量增加。在6小时内血浆考的松浓度增加，但白细胞吞噬功能降低，这种功能性减低在运动后9小时内恢复。Yamada［17］为研究力竭运动后中性粒细胞的活性氧生成能力，对参加原野滑雪的8名运动员的最大力竭滑雪后外周血测试结果为：一次力竭运动后生长激素显著升高，血浆皮质醇1小时后显著上升，中性粒细胞的免疫迁移能力增强，而且活性氧生成增多。上述研究表明：一次急性运动使外周血白细胞及中性粒细胞的数目增多、迁移能力增强、活性氧生成增多，白细胞的吞噬功能暂时性降低，但在运动结束后可完全恢复。

3.2 中等强度运动对NADPH氧化酶的激活及对非特异性免疫功能的影响

Adriana等［18］通过对大鼠11周的中等强度跑台训练发现，大鼠中性粒细胞胞液中NADPH氧化酶的表达升高，NADPH氧化酶亚基 p47phox和 p67phox的蛋白增加，活性氧生成增加，中性粒细胞的吞噬作用增加49%。此实验结论提示，中等强度运动可有效提高中性粒细胞的吞噬功能。michael的综述文章也提到同样的观点［19］。Ortega 等［20］对惯于静态的男性进行 45min 55%VO2max的中等强度的训练来，察去甲肾上腺素和皮质醇对中性粒细胞吞噬作用的调节，结果表明中等强度运动后，中性粒细胞在肾上腺素的调节下吞噬能力增加并可至少持续24h。由此表明中等强度运动可调节活性氧的代谢并增强其吞噬作用，提高天然细胞的非特异性免疫功能。

3.3 长时间大强度运动后NADPH氧化酶的激活及对非特异性免疫功能的影响

Nielsen等［21］采用细胞流式技术检测了马拉松运动员比赛前后白细胞的活性水平后发现，赛后离体用PMA刺激白细胞产生ROS的能力显著低于赛前，由此可知这可能是大强度长时间运动后运动员容易被病原体感染的部分原因。michael［22］对运动引起的免疫功能的变化进行综述提出：长时间大强度运动可导致中性粒细胞呼吸爆发功能、淋巴细胞增殖和单核细胞的抗原递呈等作用受到暂时抑制，其产生的原因是运动中ROS的产生增加引起吞噬细胞的过氧化损伤所致。Yamamoto［23］对男大学生柔道队员进行为期6个月的训练后，检测运动后2h、4h、6h的中性粒细胞的呼吸爆发及活性氧的产生也得到同样的结论。2007年Nielsen又一次选取军校学生进行一项体能训练计划（大运动训练加上睡眠和能量摄入不足）后观察白细胞产生ROS的情况，经过体外PMA刺激白细胞产生ROS，发现受试者的白细胞产生ROS的能力逐渐下降，至训练结束下降到最低，推测这可能是运动性免疫抑制产生的重要机制［24］。Tuan等［25］对 12位健康志愿者进行连续3天的最大摄氧量为70.4m l/kg/min的持续30min大强度训练后，采用流式细胞技术和酶联免疫测定循环血白细胞线粒体跨膜电位和细胞脱噬倾向的炎症标记。结果提示训练第一天后循环血白细胞线粒体跨膜电位下降，并在72h内未能恢复，在运动中和运动后白细胞有脱噬现象；同时TNF-α与fas配体升高并在72h内未能恢复。这些实验提示短期大强度训练可导致由于外周血白细胞线粒体的能量异常和脱噬倾向而引起促炎性介质的释放诱发炎症的发生。从一次急性运动使外周血白细胞活性氧生成增多的实验研究中不难推知，正是由于运动中炎症的产生、NADPH氧化酶的过度激活产生过量的ROS，引起了细胞的过氧化损伤，才有可能导致运动后细胞的吞噬功能降低而产生非特异性免疫抑制。

4 运动时以NADPH氧化酶为调控靶点的机体非特异性免疫功能的可能机制

4.1 运动应激状态下激活NADPH氧化酶可能的内环境变化条件

运动，尤其是长时间、大强度运动时，在神经－内分泌－免疫网络的调节下，机体内环境的理化特性将发生一系列变化，具体可表现为：

（1）运动使机体的耗氧量增加，在不断增加运动负荷过程中使机体处在氧化胁迫状态。NADPH氧化酶家族被认为与氧感受机制有关，Kemp等研究发现缺氧引起气道神经上皮小体分泌反应主要通过NADPH氧化酶－活性氧途径生成，机体内环境的低氧可能抑制NADPH氧化酶活性［26］。孙红斌通过对离体中性粒细胞的原代培养，通过细胞流式技术发现高氧刺激可激活NADPH氧化酶而使 ROS生成增多［27］。

（2）运动时骨骼肌产热，使机体的温度升高，产生热应激效应。缪丽君等对健康青年的中性粒细胞应用热休克或氯化镉诱导热应激反应后孵育，来观察对中性粒细胞凋亡及呼吸爆发功能的影响，结果发现热应激抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性减少ROS释放，提示热应激反应可能参与机体的抗炎作用机制［28］。

（3）运动时，在神经内分泌的调节下，与运动应激有关的激素如儿茶酚胺、皮质醇、皮质酮、生长激素、血管紧张素等激素的变化、调节血糖升高等胞内外环境的变化可能激活 NADPH 氧化酶［29，30］。Peake［31］通过不同运动对中性粒细胞的膜受体的表达和钙信号传导通路和膜关联蛋白的研究指出中等强度的运动可提高中性粒细胞的呼吸爆发，而大强度急性或耐力性运动则抑制其呼吸爆发能力，使运动员的呼吸道抗感染能力减弱。

（4）大强度运动时，机体主要进行无氧代谢，大量的乳酸产生，体液pH值降低，胞外酸性环境可降低NADPH氧化酶的活性，酸性的pH环境会抑制免疫细胞的功能如中性粒细胞（PMN）的呼吸爆发，并且使PKC活性下降或者影响PKC的作用底物，从而影响PMN的呼吸爆发，抑制O2－的产生，进而影响到中性粒细胞的非特异性免疫功能［32］。细胞外酸性pH能抑制PMN产生O2－，但能促进H2O2的产生和髓过氧化物酶（MPO）的释放。Tonetti等［33］报道用短链羧酸孵育 PMN，胞内 pH下降，O2－的产生明显减少，但H2O2的产生增加。

（5）骨骼肌收缩时，肌细胞耗氧增加，机体处在氧化胁迫的过氧化应激状态，线粒体途径的ROS生成增加，胞质中H2O2的生成增多；同时酸性环境中大量的H＋利于O2－转化为H2O2，所以在胞外酸性pH条件下PMN产生 H2O2增加，H2O2能激活膜细胞中 NF-κB［34］，加之在高糖环境下NF-κB能上调单核细胞趋化蛋白-1的表达，单核细胞渗出引起的炎症反应促进炎症性细胞因子IL-1、和IL-6和TNF-α的释放，扩大了炎症反应，而炎症细胞因子能激活中性粒细胞NADPH氧化酶，进而扩大产生ROS。上述恶性循环，加重了机体的炎症反应和氧化应激程度。

4.2 运动引起的以NADPH氧化酶为调控靶点的机体非特异性免疫功能的可能机制

运动应激状态下如胞外高氧、高温、高糖，胞质中高H2O2和炎症性细胞因子 IL-1、IL-6和TNF-α都可能成为激活NADPH氧化酶产生ROS的激发因子，相反，胞质缺氧或酸性环境抑制NADPH氧化酶产生ROS。适度的ROS除本身可杀死外来的病毒微生物外，可作为吞噬细胞的第二信使调节吞噬细胞的分化、增殖和凋亡等生物功能；大强度的运动产生过量的ROS，通过间接损伤DNA、类脂和蛋白，或是直接通过ROS介导激活信号通路来诱导细胞凋亡［35］或使单核巨嗜细胞内的AMPK失活，从而中断了蛋白酪氨酸磷酸化而使细胞死亡致细胞免疫功能减弱。

因此，从细胞的信号转导系统链分析，NADPH氧化酶介导产生的ROS可作为天然免疫细胞生物功能变化的信号分子，当适度运动时，运动应激使内环境改变，正常激活NADPH氧化酶产生适度的ROS参与免疫吞噬防护的生物学功能，并调节吞噬细胞的分泌、分化、增殖和凋亡过程，提高机体的非特异性免疫功能；但大强度、长时间运动使机体的免疫功能下降的可能机制是：

（1）体内酸性环境、缺氧抑制NADPH氧化酶，使活性氧生成减少，抑制中性粒细胞呼吸爆发。

（2）大强度运动应激使NADPH氧化酶非正常激活所产生的ROS具有细胞毒性作用，抑制酪氨酸磷酸酶，中断MAPK信号转导通路，降低细胞的增殖分化能力。

（3）大强度运动细胞的过氧化应激使其他途径产生的 H2O2、O2－增多，而胞质中H2O2可激活 NADPH氧化酶使ROS生成增多，可引起细胞的毒性作用。

（4）大强度、长时间运动时炎症性细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的分泌增加，炎症反应产生并激活NADPH氧化酶，使ROS生成增加。

综上，无论是适度运动对非特异性免疫系统的提高还是过度运动对非特异性免疫功能的抑制，都是以吞噬细胞在NADPH氧化酶的介导下产生的ROS来调控天然免疫细胞分泌其他免疫细胞因子等生物功能来实施的，NADPH氧化酶成为探讨运动引起的非特异性免疫功能改变的调控因子。

5 运动性免疫抑制的可能机制及干预研究的新思路

Lancaster［36］揭示运动免疫失衡的原因是大强度长时间运动导致细胞免疫功能降低，体液免疫功能增强，导致Thl向Th2漂移，这种失衡性抑制主要表现在天然免疫系统的功能减弱和体液免疫的增强上。吞噬细胞（单核巨噬细胞及中性粒细胞）免疫构成了细胞免疫的重要组成部分，与NK细胞共同组成了机体的非特异性免疫系统。

因此，研究吞噬细胞及其抵抗病毒微生物的特殊方式——吸爆发及提高免疫细胞的自身生物功能成为解决运动性免疫抑制的突破口，此呼吸爆发必须通过NADPH氧化酶介导产生的ROS来实施；而且NADPH氧化酶介导产生的ROS对吞噬细胞的分泌、分化、增殖和凋亡具有双向调节和信号转导的作用，可双向调节免疫细胞的生物学功能。

对于过度运动引起的以细胞免疫功能减弱为突出特点的运动性免疫抑制的研究，要解决吞噬细胞过多活性氧的产生而引起的过氧化损伤及细胞信号转导通路的中断，进而影响吞噬细胞的分泌、趋附、抗原提呈及对体液免疫调节作用的减弱，应该把NADPH氧化酶的激活及调控ROS的产生机制作为干预的靶点，更加精细地探讨过度运动应激所可能激活NOX家族中何种NADPH氧化酶而介导产生了ROS，从而针对这种酶系敏感的抑制剂进行干预，从活性氧产生的细胞信号转导通路的途径及来源入手，结合相应的抗氧化防护和营养的调配［38］，相信对运动性免疫抑制问题的研究一定有一个突破性的进展，这也不失为一种运动性免疫抑制干预研究的新思路。

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