运动与骨骼肌超微结构变化

张翔 张学林 许寿生

1山西省忻州师范学院体育系（忻州 034000）

2北京体育大学研究生院（北京 100084）

不习惯运动尤其是离心运动导致骨骼肌超微结构变化，通常称之为运动性肌肉微损伤（exercise-induced muscle damage，EIMD）［1-5］。运动性骨骼肌结构变化具有延迟性特点，运动后即刻结构变化程度较小，运动后24～72h变化程度逐渐加剧，5～7天恢复正常。以上现象普遍认为是由损伤诱发炎症变化所致［1，6-9］。伴随着骨骼肌结构变化，即损伤和炎症变化，出现肌力下降、肌肉酸痛、肿胀、硬条索以及血液中肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌红蛋白（Mb）浓度增加等 DOMS症（symptoms of delayed onset muscle soreness，symptoms of DOMS），很自然与骨骼肌超微结构变化联系在一起，作为起因看待［1-3，9-12］。这表明骨骼肌结构变化加剧与炎症反应密切相关。然而，近来研究发现，不习惯的运动或离心运动后骨骼肌细胞内没有炎症因子出现，仅在肌膜、基质发生炎症反应［13-19］，骨骼肌超微结构变化的损伤和炎症变化学说及DOMS症成因学说受到挑战。这提示运动性骨骼肌超微结构变化机制仍在探讨中。迄今为止，肌丝滑行理论仅解释了骨骼肌在向心收缩时的粗细肌丝收缩与舒张机制问题，而骨骼肌在主动收缩情况下如何被动拉长的机制（离心运动机制）还不清楚，主要体现为：（1）骨骼肌超微结构变化的起始因素；（2）骨骼肌超微结构变化后的重塑过程；（3）基质、肌膜、肌节三者之间的相互关系。

1 运动性骨骼肌超微结构变化的起始因素

1.1 机械因素学说

多数学者达成共识，认为运动性骨骼肌超微结构变化起因于机械因素。机械因素学说主要依据Morgan［20］和Morgan等［21］提出的离心运动时肌节长度不均一性学说（sarcomere length non-uniformities） 和 肌 节 爆裂 学 说（popping sarcomere hypothesis），其主要论点是：离心运动时由于肌节被动拉长的长度不均一，且肌节长度－张力曲线处于降支状态时肌节结构稳定性最差，导致较弱肌节被过度牵拉。如果这时肌节反复被牵拉，较弱肌节的粗细肌丝将牵拉出重叠区，导致肌节被撕裂或撕断，通常称之为“popping”。随着损伤程度加重，肌膜被撕裂。研究发现，牵拉肌纤维致使粗细肌丝重叠区丢失后不能恢复，肌联蛋白（titin）与粗肌丝结合位点脱离（titin是一大分子蛋白，横跨Z盘至M线半个肌节，被看作是肌节的主要被动张力成分，对维持肌节结构起关键作用）［22-24］；Panchangam等［23］分离大鼠比目鱼肌单条肌纤维，采用激光衍射技术，发现较长的肌节长度较短肌节长度更容易被过度牵张。此研究结果似乎支持了popping学说，肌节受到过度牵张时，收缩成分和被动成分结构均遭破坏。然而，近来也有研究结果不支持popping学说。Rassier等［25］分离大白兔腰肌单条肌原纤维，并采用扫描线性光电二极管阵列图像技术，发现肌节长度在牵张之前、之中、之后均具有长度不均一性的特征，但肌节长度从不被牵张至超出粗细肌丝重叠区之外。随后多位学者证实了此现象［26-28］。这些研究结果不支持popping学说，恰好符合骨骼肌超微结构改变的特征，如果离心运动导致骨骼肌肌节popping发生，那么邻近或周围肌节受到被动撕裂的影响，但离心运动导致了骨骼肌肌原纤维局部超微结构变化，周围区域肌节结构完好无损［29］。Panchangam 等［24］的另一研究支持了机械因素学说，但做出了区别于肌节爆裂学说的解释，他分离大鼠比目鱼肌单条肌纤维，发现离心运动没有导致肌节popping发生，但肌节不能恢复初始长度。作者认为，离心运动导致肌节被动成分尤其是肌联蛋白titin被过度拉长，静息时不能恢复其初始长度，致使肌节结构改变。这提示机械因素学说受到争议，不能较好解释运动性骨骼肌超微结构变化起因，运动性骨骼肌超微结构变化起因仍在探讨中。

1.2 肌节机械张力感受器和骨骼肌超微结构变化的关系（肌节机械张力感受器学说）

迄今为止，肌丝滑行理论较好地解释了骨骼肌向心运动时粗细肌丝收缩与舒张机制问题，而骨骼肌在主动收缩情况下如何被动拉长的机制（离心运动机制）还不清楚。骨骼肌肌节是一动态结构，能依据环境变化发生结构变化，这为研究离心运动导致的骨骼肌结构改变起因带来新的思路。

普遍认为，骨骼肌肌节仅是一个收缩单位。但研究发现，Z线上的蛋白依据机械应激、细胞外信号，有时锚靠在Z线上，有时出现在胞浆中，具有惊人的动态交换能力，这些蛋白包括以前被称为Z线静态结构成分的α-actinin 或 myotilin 蛋白［30］。不仅如此，Z 盘、M带上许多蛋白以及肌联蛋白titin具有应激感受器功能，能感受肌节、M带的张力变化，及时调节肌节的形态以适应环境的要求［30-32］。另有研究发现，心肌 Z盘骨架蛋白telethonin与titin N末端结合非常牢固，呈回文结构（palindromic assembly），除非某种信号作用，机械张力不能使其结合位点脱离［33］。这提示肌节受到张力时，Z线、M线或titin能及时调整结构以免肌节被撕裂。离心运动极易导致Z盘结构改变而肌节popping没有发生，表明离心运动很可能由于某种激酶导致组成骨骼肌肌节Z线的结构蛋白结合位点脱离而使结构发生变化，即结构很可能是主动而不是被动改变，骨架蛋白和收缩蛋白不被撕裂。近来的部分研究结果支持了此观点。Cap通过CapZIP（CapZ-interacting protein）与 Z 线 α-actinin和 nebulin C末端结合，可能为肌动蛋白提供了一个锚靠复合体［34，35］。研究发现，骨骼肌肌节 CapZIP 能被 JNK（c-Jun N-terminal kinase）磷酸化，导致 CapZIP与 CapZ脱离，致使肌动蛋白锚靠复合体消失［36］。另有研究表明，与向心运动相比，离心运动更能导致骨骼肌JNK浓度增加［37］，且离心运动后α-actinin、nebulin、titin选择性地从Z线脱离［15］。这表明运动性骨骼肌结构改变可能通过MAPK（mitogen activated protein kinase）磷酸化 CapZIP，导致CapZ与 α-actinin、nebulin、titin脱离，致使 Z盘结构发生变化。Panchangam等［24］研究发现，离心运动导致被拉长的肌节不能恢复至初始长度，而popping没有发生，认为可能是肌节弹性成分titin被过度拉长不能恢复其初始长度，导致肌节结构改变。这表明肌节的弹性或被动成分如titin结构也可能发生了构象变化，像弹簧一样，受到拉力时结构主动变化以缓冲肌节受到的外力，避免损伤。这提示离心运动造成的骨骼肌肌节变化不是损伤，而是肌节受到过分牵拉导致Z盘结构（或许还包括M线、titin）主动变化时所致，针刺和静力牵张能快速恢复离心运动导致的骨骼肌超微结构变化［8，11］，是支持骨骼肌超微结构主动变化论点的有力证据。肌节过分牵拉导致肌节结构主动变化的假设恰好符合肌节张力整合模型（the tensegrity model）［30，38］。肌节张力整合模型主要指通过肌膜骨架蛋白把基质、肌膜、肌节联结成张力复合体，其张力稳定性受制于肌节外骨架蛋白和肌节内骨架蛋白形成的预张力。肌膜外或肌膜内张力变化通过肌膜机械化学机制把信号转导至膜内或膜外［30，38］。离心运动时，基质、肌膜、肌节均受到很大张力，可能通过整合素把肌膜、基质张力变化以机械信号形式转导至肌节，发生结构改变，以避免更大损伤发生。Boppart等［39］让小鼠在跑台上运动30min（-20°、15m/min），发现过表达 alpha7beta1-integrin转基因小鼠骨骼肌EBD（evens blue dye）阳性染色肌纤维较野生型小鼠（w ild-type mice）少，提示肌膜整合素受体表达增加加强了肌节张力整合模型的稳固性，防止了肌节损伤发生。

肌节机械张力感受器和肌节张力整合模型学说为研究骨骼肌被动拉长机制提供了新思路，这对解释离心运动能否造成骨骼肌损伤/炎症反应提供了重要的理论依据。这方面的研究刚刚起步，值得进一步探讨，利用肌节张力整合模型解释运动导致的骨骼肌结构变化应是未来的研究方向。

2 骨骼肌超微结构变化后的重塑过程

运动性骨骼肌结构变化具有延迟性特点，运动后即刻结构变化程度较小，运动后24～72h变化程度逐渐加剧。普遍认为，离心运动性肌膜损伤导致Ca2+不受控制内流、急性炎症发生以及炎症过程诱发的氧化应激等损伤机制加剧了骨骼肌结构改变［1，6-9］。然而，近来研究表明，离心运动没有导致骨骼肌肌膜完整性破坏、Ca2+不受控制内流、炎症变化和蛋白降解，炎症学说受到质疑［12-16、18、40］。统计结果表明，动物模型和人体实验中骨骼肌出现炎症因子的比例分别是85%和55%［9］。目前有三种观点解释炎症争议：①动物模型较人骨骼肌承受更大张力所致；②肌肉活检很难检测到损伤部位；③小样本造成的统计误差。虽然炎症学说仍有争议，但值得关注的是Ca2+内流、炎症因子、自由基对骨骼肌起修复作用而不是加剧损伤作用［2，5，9］。基于此观点，多数学者达成一致意见：运动后骨骼肌结构变化加剧不是损伤/炎症造成的严重症状，而是肌节重新组装合成新肌节的过程。Riley等［41］报道，对大鼠萎缩的长收肌施加负荷，发现负荷后8～11h骨骼肌内有许多核糖体出现，猜测新蛋白合成。Krippendorf和Riley［42］更认为对大鼠萎缩的长收肌施加负荷，负荷后48h紊乱的肌丝尤其是Z线流是新生的肌原纤维重新排序的支架。Matsuura等［43］电刺激大鼠后肢（50Hz、30min），运动后6h比目鱼肌肌节Z线呈波形（Z线流），12h时Z线断裂、肌节撕裂，24h部分结构变化区肌丝稀疏出现空白区。但运动后12h、24h，在紊乱的肌丝中出现成簇核糖体，呈纵向排序。作者得出结论：紊乱的肌丝不是损伤加重而是修复过程。随后的研究证实了此观点。Yu等［15，16］让受试者下楼跑（从第 10层楼跑至第一层，坐电梯返回第10层，在下楼跑至第一层，如此重复跑15min），运动后2～3天、7～8天发现，虽然骨骼肌超微结构变化加剧，结构变化区域α-actinin、nebulin、titin染色丢失，但是这些区域仍然保持肌原纤维的基本结构，且包含高浓度的肌动蛋白和结蛋白desmin、纵向电子密度带，其中desmin优先出现在纵向电子密度区之间，进一步使用游标卡尺检测出多余的肌节数量，表明结构变化区出现新合成的肌节。这提示离心运动导致了骨骼肌肌节重塑。Butterfield等［44］采用离心运动动物模型，通过长期离心运动训练方案，直接证实了骨骼肌肌节重塑观点。对新西兰大白兔踝背伸肌群进行不同方案的离心运动训练：第一方案，使跖屈处以较短肌肉位置状态（胫跖关节70°）；第二方案，预先激活肌肉（100ms）并使跖屈处于较短肌肉位置状态（胫跖关节70°）；第三方案，预先激活肌肉（100ms）并使跖屈处于较长肌肉位置状态（胫跖关节95°）。随后作为第一方案、第二方案以 70°·s-1的速度反复把踝跖屈从胫跖关节70°拉长至105°和作为第三方案以100°·s-1的速度反复把踝跖屈从胫跖关节95°拉长至145°（训练6周，每周3次，每次 5×10重复拉长）。一周后取胫前肌观察其外侧、内侧、肌肉中深层（central-deep regions）和肌表层（central-superficial regions）的肌节适应情况，结果发现三种方案均使肌表层肌节数量增加，而三种方案均使肌肉中深层肌节数量减少；三种方案均使内侧区肌节数量减少；第一方案、第三方案使外侧区肌节数量减少而第二方案使其肌节数量增加。相同的肌肉肌腱应力造成同一块肌肉不同区域肌节数量或增或减，不仅表明离心运动导致了骨骼肌重塑，也表明骨骼肌超微结构变化的原因不是损伤，而是改变肌纤维结构的变化过程。作者认为：①同一块肌肉不同区域存在不同的肌纤维结构，使施加于肌肉肌腱同等强度的张力造成肌肉不同区域的不同肌纤维受力不同，进而导致不同肌纤维的不同肌节的不同适应。②不同肌纤维受到的细胞外基质成分如中间丝和结缔组织保护程度不同，也可能造成不同肌纤维的肌节适应能力不同。这提示离心运动导致的骨骼肌超微结构变化不是损伤，而是肌节适应过程。依据肌节张力整合模型，肌节张力稳定性受制于肌节外骨架蛋白和肌节内骨架蛋白形成的预张力，离心运动时，骨骼肌肌膜、基质受到较大张力，基质、肌膜结构不适应导致了骨骼肌结构改变，表明骨骼肌超微结构变化促进了骨骼肌机能改善。

目前，炎症学说争议双方均认为离心运动导致的骨骼肌超微结构变化不是损伤而是重塑。然而，如果炎症没有发生，那么变化的结构如何重塑？骨骼肌结构如何重塑仍需要深入研究。

3 骨骼肌超微结构变化对DOMS的影响

普遍认为，骨胳肌超微结构变化导致了肌力下降、肌肉酸痛、肿胀以及血液中CK、LDH、Hb增加等DOMS症状［1-3，9-12］，但骨骼肌超微结构变化与 DOMS之间的确切关系仍在探讨中。

3.1 骨骼肌超微结构变化对肌膜完整性的影响

离心运动导致了骨骼肌肿胀和血液中CK、LDH、Mb浓度增加。目前两种观点解释此现象，一是肌膜完整性破坏所致；二是肌膜通透性增加所致。多数学者倾向于第一种观点，认为离心运动牵拉肌节的同时撕裂了肌膜，肌膜完整性破坏导致骨骼肌肿胀、胞浆物质如CK、LDH、Mb等外流。然而，Yu等人［14］让三组受试者进行不同的离心运动，分别是下楼跑（取比目肌）、下坡跑（取股四头肌）、离心的功率自行车运动（取股四头肌），发现运动后肌细胞中没有血浆纤连蛋白（fibronectin）出现；Crameri等［18］让受试者做210次最大股四头肌离心运动，发现骨骼肌抗肌营养不良素dystrophin没有阴性结果；Piitulainen等［19］让受试者在特殊的雪橇功率仪上作单腿 SSC（stretch-shortening cycle）跳跃运动至力竭，同样发现肌膜完整性没有破坏，但肌膜电压门控Na+离子通道（voltage-gated sodiumion channel）蛋白mRNA浓度增加。提示，虽然离心运动没有导致肌膜受损，但是造成了肌膜离子通道重塑，重塑过程诱发骨骼肌肿胀、胞浆物质外流等现象。这表明离心运动后血液中CK、LDH、Mb浓度增加不是骨骼肌结构损伤的结果，而是骨骼肌结构重塑所致。

3.2 骨骼肌超微结构变化对DOMS的影响

DOMS发生机制有多种学说，而炎症学说被多数学者认可。主要观点是：离心运动导致骨胳肌超微结构改变，诱发炎症因子浸润，炎症代谢物组胺、5-羟色胺、P物质和前列腺素等致敏了Ⅲ类、Ⅳ类传入神经纤维游离末梢疼痛受体或伤害性受体（nociceptors），最终导致DOMS发生。然而，Crameri等［18］研究质疑了骨骼肌超微结构变化对DOMS的影响，让受试者一条腿股四头肌做210次最大离心收缩（随意收缩），另一条腿电刺激（300μs；35Hz；300mA）股四头肌也做210次最大离心收缩（不随意收缩），运动后24h，发现两腿发生同等程度的 DOMS以及同等浓度的tenascin C表达，但电刺激腿较随意收缩腿股四头肌有较多的Z线断裂比率。上述提示骨骼肌超微结构改变可能不是诱发DOMS发生的主要原因，有待深入研究。

3.3 骨骼肌超微结构变化对肌力的影响

离心运动导致骨骼肌肌力下降。研究表明肌力下降是多因素结果，包括中枢机制和外周机制［29，45］。离心运动导致了骨骼肌Z线流、Z线断裂、肌节撕裂，很自然认为这些结构变化是肌力下降的成因，包含在外周机制中，研究也证实了这种关系［46］。Crameri等［18］研究质疑了这种关系，发现电刺激受试者股四头肌做离心运动较随意收缩做离心运动导致了更显著的骨骼肌超微结构变化，但肌力下降程度与骨骼肌超微结构变化程度不吻合，运动后4h、24h，骨骼肌结构变化程度严重的电刺激腿的最大等长收缩力量MVC值（maximal isometric contraction strength）反而高于随意收缩腿，违反了常理。Allen等［46］和 Crameri等［18］对此现象做出了解释。A llen 等［46］认为，肌节产生的力量不依赖于同一序列肌节数量，且一些肌节力量下降不会影响整块肌肉的力量，原因是肌节结构变化导致依存性（compliance）增加，肌节张力－长度曲线右移而曲线幅度没有改变。Crameri等［18］认为，随意收缩离心运动和电刺激离心运动具有不同的肌纤维募集模式，随意收缩离心运动是按照Henneman的大小原则理论（size principle）募集肌纤维，而电刺激离心运动是非选择性募集肌纤维，仅局限于固定地点的肌纤维（空间固定、刺激时间一致性）。如果固定地点单一募集一种肌纤维做离心运动，其造成的骨骼肌结构变化程度较选择性的募集肌纤维导致的骨骼肌结构变化程度严重。随意收缩离心运动按照大小原则募集肌纤维，虽然避免了单一募集一种肌纤维受到过度损伤的风险，但是也加大了肌纤维参与收缩的数量和范围，因此，与电刺激离心运动相比，随意收缩离心运动对肌肉收缩能力造成的影响更大。这提示骨骼肌超微结构变化与肌力下降的关系仍需深入研究。

综上所述，骨骼肌超微结构变化与DOMS的关系受到争议，即骨骼肌超微结构变化可能不是诱发DOMS的主要原因，这恰好符合肌节张力整合模型。肌节张力整合模型把基质、肌膜、肌节看成一个复合体，三者之间存在相互依存关系，其张力稳定性受制于肌节外骨架蛋白和肌节内骨架蛋白形成的预张力。离心运动时基质较肌膜、肌节受到更大张力，造成基质损伤以减少肌膜、肌节所受张力应激，保护骨骼肌免受更大损伤。这提示DOMS的真正原因源于基质或肌膜，而不是骨骼肌超微结构变化。

4 结论和建议

目前，多数学者认为，离心运动导致的骨骼肌超微结构变化不是损伤，而是骨骼肌肌节重塑过程。然而，骨骼肌超微结构变化重塑过程能否诱发DOMS症仍存争议。这表明对骨骼肌超微结构变化起因、重塑过程机制还不清楚。本人认为以下几点值得进一步研究：①骨骼肌超微结构变化与基质、肌膜结构的关系；②骨骼肌超微结构变化是主动还是被动；③肌节被动成分对骨骼肌超微结构变化的影响；④肌节重塑过程是否需要炎症因子参与。

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