儿童IgA肾病预后影响因素的研究进展

安 静，王 墨

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014）

IgA肾病是儿童时期常见的肾小球疾病，肾活检免疫病理检查可见肾小球系膜区有以IgA为主的颗粒样沉积，以反复发作肉眼血尿或镜下血尿为主要临床表现，可伴有不同程度的蛋白尿，但个体临床表现差异大，轻者可仅表现镜下血尿，严重者呈急进性肾炎。IgA肾病的预后有较大的异质性，既往认为预后良好，但最近Nahoko Yata等[1]对500例患儿进行长期随访发现，其10年的肾存活率为96.4%，20年的肾存活率为73.9%，部分患儿仍面临有慢性肾功能不全的危险。在此就IgA肾病的预后影响因素作一综述，为儿童IgA肾病预后转归的评估和干预提供临床指导。

1 性别及起病年龄

年龄及性别对IgA肾病预后的影响尚不明确。一项多中心研究回顾性分析了711例IgA肾病患者资料，结果显示，低龄发病强烈地提示肾脏生存率较低，相反，较高的年龄发病提示疾病进展缓慢[2]。Nozawa等[3]对181例IgA肾病患儿进行随访发现，低发病年龄较高年龄发病预后好，可能与学龄前儿童IgA肾病的病理中球性硬化少、间质损伤较轻时给予干预治疗有关。部分研究证实，男性是IgA肾病预后的危险因素[4]，但大部分研究提示性别和IgA肾病的病理改变程度、疾病进展无关，不能作为判断预后的危险因素[1，5-6]。

2 遗传因素

目前多认为IgA肾病是多因素、多基因参与的复杂的遗传性肾小球疾病，家族性IgA肾病约占全部IgA肾病的10%。家族性IgA肾病在临床和病理上与散发性IgA肾病无明显差异。Schena等[7]研究发现，家族性IgA肾病发生终末期肾损害的比例（64%）明显高于散发病例（8%），且发病后20年肾存活率明显较低（41%对94%，P=0.003）。但Izzi等[8]报道，家族性IgA肾病的预后并不差于散发组。目前关于家族性IgA肾病预后的长期随访较少，其疾病进展情况尚需大样本随访。在所有的家族性IgA肾病研究中，均提示存在遗传因素。既往研究发现，与家族性IgA肾病有关的基因位点位于IgA肾病1区域的6q22-6q23，2q36，4q22-31，但最近一项大样本研究[9]则未发现IgA肾病和上述基因位点有关，提示家族性IgA肾病包括多种基因类型。

3 临床特征

3.1 血尿

肉眼血尿的预后总体来讲好于镜下血尿伴蛋白尿者，多数学者认为后者预后差，可能是和发作性肉眼血尿易被家长发现并重视，更早行肾活检并干预有关。蔡勇等[10]研究发现，儿童IgA肾病孤立性血尿型Lee氏分级以Ⅲ级多见，常有肾脏不良病理表现，但发作性肉眼血尿和镜下血尿者病理分级、肾脏不良病理表现百分率比较差异均无显著性。沈沛成等[11]随访135例单纯镜下血尿型IgA肾病发现，32%出现高血压，19%出现肾功能减退，提示单纯镜下血尿型IgA肾病并非肯定预后良好，应密切随访和积极治疗。Rauta等[12]发现肾功能正常时，血尿程度与肾功能减退呈显著相关，尿红细胞数越多，肾小球炎症活动越严重。Glassock[13]认为，持续超过6个月的镜下血尿是IgA肾病预后不良的危险因素。

3.2 尿蛋白水平及成分

一般认为，持续性尿蛋白大于1.0 g/d（特别是1年以上、肾病范围的）是IgA肾病进展的危险因素。Glassock[13]认为，持续超过6个月中到大量蛋白尿（500 mg～3 g/d）是IgA肾病预后不良的最有力的危险因素，但发病时的尿蛋白、血压、肾功能水平和预后无明显相关性，随访中的相关指标变化才与预后最相关。Reich等[14]发现，随访过程中24 h尿蛋白的下降为预后良好的指标。但最近研究发现，起病时尿蛋白大于1.0 g/d可作为反映IgA肾病病变进展的一个临床标志，其肾小球硬化较尿蛋白小于0.5 g/d的明显重（P＜0.05）[15]。尿蛋白的组成也和预后有关，低相对分子质量蛋白特别是α1微球蛋白的增多表明预后不良。而Peters等[16]对70例IgA肾病患者随访分析发现，单因素分析显示α1及β2微球蛋白是IgA肾病发展为终末期肾病（ESRD）的危险因素，但多因素分析则显示仅有血肌酐及尿蛋白水平与预后相关，即α1及β2微球蛋白尚不能作为预测IgA肾病预后的指标。

3.3 高血压

目前国内外学者一致认为，高血压对肾损害的进展具有重要作用，虽然肾活检时血压水平很重要，但疾病进展过程中血压升高的预测价值可能更大，动态观察血压能够更准确地预测疾病的进展。Lv等[17]对中国204例IgA肾病患者随访时发现，有高血压的患者发展为肾功能不全的危险性为无高血压患者的 2.8 倍（P=0.019）。Li等[18]对168例中国IgA肾病患者进行随访，多因素分析显示，高血压及高血压家族史是IgA肾病预后的独立危险因素。高血压时肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）明显活跃，血管紧张素Ⅱ具有较强的收缩血管及刺激细胞增殖的作用，可直接促进血管内皮细胞的凋亡，加重肾脏损害。部分患者在临床上并未出现高血压，但病理上已有小动脉损伤，提示血管病变可能先于高血压发生，故评价肾血管病变有助于预测高血压的发生和及早发现肾功能减退，并利于早期干预治疗，延缓肾功能损害的进展。但在儿童IgA肾病中，高血压少见，且缺乏该病伴高血压患者的长期随访。

3.4 肾功能不全

胡振伟等[19]研究成人IgA肾病时发现，伴有肾功能不全的IgA肾病病理类型较差，临床表现为慢性肾小球肾炎和急进性肾炎者较对照组明显多见，肾功能不全与IgA肾病的预后相关，而儿童慢性肾功能不全少见。在儿童IgA肾病中，急性肾功能不全（ARF）是肉眼血尿常见并发症，儿童起病时肾功能损害并不是预后差的指标，可能与可逆的急性损伤有关。但Gutiérrez等[20]报道，肉眼血尿诱发的ARF，其肾功能约25%不能恢复至基础水平，其中血尿持续时间长为其独立危险因素，另外基础肾小球滤过率（GFR）、肾小管坏死程度也为影响肾功能恢复的因素。

4 病理特点

4.1 病理分级

综合分级系统：是综合考虑影响IgA肾病预后的一些组织学病变，根据病变的轻重程度和范围简单地划分为数个级别，常用的有SMK Lee分级系统和Haas分级系统。许多研究表明，肾小球硬化是IgA肾病较强的预后指标，但在这两个分级系统中都没有对硬化范围进行详细规定，而理解为肾小球硬化和系膜区硬化，而系膜区硬化这一组织学改变是可逆的，因此这两个分级系统并不能完全反映患者的预后。Hyun等[21]重新对HS Lee分级进行修正，提出了新的HS Lee分级系统，将小于25%的肾小球硬化归为Ⅱ级，25% ～49%的归为Ⅲ级，该系统能更好地反映患者预后。虽然系膜增生是IgA肾病的病理特点，但多认为IgA肾病预后与其无关[22-23]。

独立分级系统：是对肾小球、肾小管、间质、血管等成分中的各种病变进行详细分析，并进一步得到总的积分。该系统不仅可寻找IgA肾病中各种成分病变之间的相关性，还可分析某些独立病变（如球性硬化、肾小管萎缩）与IgA肾病预后的联系，从而弥补综合分级系统在描述上缺乏灵活性及有可能遗漏重要预后信息的不足。

Katafuchi肾小球积分系统：是对肾小球、肾小管、血管等部位的各个指标按病变轻重评分，再将单项分相加得到总积分。与分级分类法相比，具有更多信息量，分类也更精确。吴滢等[23]对儿童IgA肾病初次尝试用Katafuchi半定量计分评估肾脏各项病理参数，发现该系统较Lee组织学分级在评估肾脏病损与预后关系时更敏感，且便于评估进展中和治疗前后肾损害变化。儿童的血管病变少见，因此血管病变的积分在评估儿童IgA肾病时意义不大。

4.2 肾小球硬化和肾小管间质病变

在大部分研究中，多因素Cox分析均提示肾小球硬化（球性或阶段性）及慢性肾小管间质病变是较强的预测预后的独立危险因素，但由于已属于不可逆性病变，其数目及程度的判断对临床诊治的意义不大。随着肾小管间质病变程度加重，血压、蛋白尿、肌酐等临床指标水平也增加[24]。肾小管萎缩、肾小管间质纤维化为肾小管慢性损害，为不可逆病变；而间质炎症反应则为急性病变，对糖皮质激素治疗有反应，为可逆性病变。Myllymaki等[25]发现，肾小管间质炎症反应的严重程度及肾小管间质CD3+T细胞浸润也为影响IgA肾病预后的危险因素，糖皮质激素可抑制炎症反应，改善其预后。

4.3 新月体和球囊粘连

新月体形成在较多单变量分析中为预后的危险因素。姚勇等[26]研究发现，儿童伴有新月体形成的IgA肾病较成人易发生，较一般IgA肾病临床、病理明显加重。但在多变量分析中仅一半文献报道其为IgA肾病预后的危险因素[22]。最近Bazzi等[27]对新月体型IgA肾病患者随访分析发现，细胞性新月体百分比和肌酐水平无相关性，与无新月体形成的IgA肾病相比，疾病进展的危险性无明显差别（P=0.25），这与新月体形成可能反映了毛细血管袢的急性损伤，在细胞性新月体形成时期经积极治疗后预后改善有关。球囊粘连在儿童亦比成人多见，为局灶阶段坏死后纤维化所致，和新月体形成相似，但将其作为判断预后的指标仍有争议[28]。

4.4 免疫病理

免疫病理对IgA肾病预后的影响尚无定论，多认为系膜区单独IgA沉积的预后好，有IgG和/或IgM沉积的肾脏损害程度及预后较差。Nieuwhof等[29]对27例肾功能正常IgA肾病患者随访并进行多变量分析发现，系膜区IgG沉积是肾功能不全的独立危险因素，这可能与IgG易和糖基化缺陷的IgA1形成复合物，激活系膜细胞，促进系膜细胞表型的促炎症反应，影响肾脏损伤程度有关。更多资料显示，IgA 肾病预后和系膜区免疫沉积种类（IgG，IgM，C3）无关[23，30-31]。最近西班牙学者[32]研究发现，系膜区C4d的沉积为预后不良的危险因素，C4d阳性和C4d阴性者10年肾脏存活率分别为43.9%和90.9%（P=0.000 5）。系膜区C4d沉积是补体的凝集素旁路途径活化标志，而后者则和严重的肾脏损害相关。

5 其他

Bazzi等[27，33]研究发现，尿中微量 IgG（FEIgG）的排泄是影响 IgA肾病预后的危险因素，且可作为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及免疫抑制剂疗效判断的指标，而FEIgG/SG（剩余肾单位）则为新月体型IgA肾病预后最有力的指标（P=0.003）。IgA肾病目前仍无统一的治疗方案，多使用强的松、环磷酰胺、ACEI等治疗，日本学者[1]对1976-1989年及1990-2004年两个时间段的500例IgA肾病患儿进行分析，两者在临床病理上无明显差别，对于病理为局灶系膜增生的IgA肾病后者广泛使用ACEI，对于病理为弥漫系膜增生的IgA肾病，后者更多使用以强的松治疗为主的综合治疗，后者的生存率明显提高（P=0.008）。

6 结语

IgA肾病的预后受多种因素影响，目前大量蛋白尿、高血压、肾小球硬化、间质纤维化是较明确的影响IgA肾病预后的不良因素。但是，目前的危险因素只能解释50%IgA肾病的结局，且只适合作群体分析，对个体预后的判断并不准确[13]。儿童IgA肾病病变较成人轻，更多见轻微组织损伤，进行性慢性损伤少见，多因素分析及多元统计学分析表明，儿童肾脏存活率显著高于成人[3，34]。IgA肾病是进展性疾病，应充分认识其预后影响因素，把握疾病的最佳治疗时机，选择恰当的治疗方案，尽可能改善其预后。

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