肥胖与胰岛素抵抗研究进展

孙凤

胰岛素抵抗(IR)是指胰岛素作用的靶组织(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。IR是导致 2型糖尿病和心血管疾病的主要危险因素,而肥胖又是IR发生、发展的重要危险因素。随着社会经济的发展和生活水平的提高肥胖已经成为一种世界性流行病,脂肪组织增多和脂肪组织异常分布是导致 IR的重要原因。大量研究结果显示肥胖可以通过内分泌机制、炎性反应、氧化应激以及脂肪细胞分化异常导致 IR。

1 内分泌机制

脂肪组织不仅是能量储存器官,而且它还是一个内分泌器官,脂肪组织可以分泌多种激素和细胞因子参与 IR的发生及发展[1]。

1.1 脂联素 脂联素是一个 30KDa的脂肪组织特异性蛋白,可增加胰岛素敏感性[2]。在人及动物模型中血浆脂联素水平下降都伴随着肥胖和胰岛素抵抗[3]。脂联素的水平在Pima印第安人和日本人群中与高胰岛素血症及胰岛素抵抗的程度呈负相关[4]。动物模型研究发现,给予脂联素治疗能改善动物的 IR[5]。在肝脏,脂联素能增加胰岛素敏感性,降低脂肪酸的内流,增加脂肪酸的氧化,并减少肝糖输出[6]。在骨骼肌中,脂联素通过激活AMP激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化和活化,同时刺激肌细胞中的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取,减少肝脏糖异升,使体内葡萄糖水平下降[7]。

1.2 瘦素 瘦素是一种脂肪组织分泌的 16Kda蛋白,为肥胖基因的产物。瘦素的主要功能是调控进食和能量消耗。其作用机制是将体内脂肪储存的信息传送到下丘脑和弓状核,通过下调神经肽Y(NPY)而抑制食欲,同时兴奋交感神经,增加能量的消耗,从而减轻体重[1]。人类循环中瘦素水平与空腹胰岛素浓度及身体脂肪比例密切相关,这使瘦素肥胖和胰岛素抵抗综合征的一个标志物。在高胰岛素正糖钳夹条件下,给大鼠输注瘦素可引起摄取急剧增加[8]。相反,长期给予瘦素将引起有利的代谢变化,包括腹部脂肪减少,肌肉甘油三酯堆积减少[9]。瘦素引起的机体组分的改变与骨骼肌胰岛素敏感性的改善有关[9]。瘦素与肥胖密切相关,瘦素缺乏和瘦素抵抗可以导致肥胖,肥胖又可以导致IR。

1.3 抵抗素 抵抗素是近年确定的一种 10Kda的脂肪组织特异性激素。在抵抗素与IR关系的研究中,目前存在不同观点,多数学者认为抵抗素与IR呈正相关。动物实验表明,高脂饮食喂养可使小鼠抵抗素水平显著升高,同时伴有肥胖并表现为IR[1]。但抵抗素与IR的关系目前存有争议。研究发现,肥胖时抵抗素mRNA基础表达受抑制,提示抵抗素可能未直接参加 IR的发生[1]。因此,对抵抗素在肥胖及胰岛素抵抗中的临床参考意义尚需更进一步的研究。

1.4 游离脂肪酸(FFA) 研究表明,肥胖患者中的 FFA是普遍升高的。取自肥胖、胰岛素抵抗个体的肌肉表现出对循环 FFA摄取和氧化能力下降[10]。肥胖的 2型糖尿患者肌肉外的脂肪酸代谢缺陷可造成肌细胞内甘油三酯堆积和骨骼肌脂毒性作用[11],提示在肥胖和胰岛素抵抗患者肌肉内脂肪酸氧化受损和 FFA转运增多对肌肉胰岛素抵抗具有协同作用[12]。

1.5 TNF-α TNF-α主要由单核巨噬细胞产生,脂肪和骨骼细胞也能少量分泌,无论肥胖患者还是动物模型的脂肪细胞TNF-α均过度表达,与肥胖相关胰岛素抵抗的发生有关。TNF-α可能通过以下机制导致胰岛素抵抗:抑制胰岛素受体及受体底物(IRS)-1/(IRS)-2酪氨酸磷酸化,而促进丝氨酸、苏氨酸磷酸化,从而干扰胰岛素受体及其下游 IRS磷脂酰肌醇 3激酶(PI-3K)通路的信号传导,下调肌细胞葡萄糖转运体(GLUT)-4的基因表达及(GLUT)-4由细胞内向细胞膜转位,降低脂蛋白酶的活性,刺激肝脏的脂肪酶分解[13,14]。人体研究表明,伴有 IR的肥胖个体脂肪组织 TNF-αmRNA表达及 TNF-α分泌物增多,且与空腹血浆胰岛素水平及体重指数呈正相关,当体重下降时,其表达水平也随之减少。

1.6 白介素(IL-6) Fernander-Real等[15]发现 IR状态诸如肥胖、糖耐量减低及 2型糖尿病时,血浆 IL-6水 TNF-α平较正常者升高 2～3倍,在控制体重指数和体脂含量后血浆IL-6水平减低,胰岛素敏感性改善。李伟民等[16]对肥胖的 2型糖尿病患者研究发现,血浆IL-6含量升高与胰岛素敏感指数呈负相关。

1.7 纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)PAI-1能降低纤溶,并促进血栓形成,是心血管病发病的一个重要危险因子。近期研究发现,脂肪组织也能分泌 PAI-1。肥胖者血浆 PAI-1水平升高,并与体脂总量相关,而且网膜脂肪 PAI-1的生成量大于皮下脂肪[14]。PAI-1可能是腹型肥胖导致心血管疾病的一个重要因素[17]。内脏型肥胖患者 PAI-1产生增多,且与TNF-α分泌增多显著相关。但独立于胰岛素、甘油三酯和血糖水平[13]。

2 炎性反应

几个大型流行病研究资料已证实了在 2型糖尿病和非糖尿患者群中胰岛素抵抗与系统炎症的联系[18]。脂肪组织可产生很多促炎症性因子,包括TNF-α,IL-6,CRP以及 MCP-1等。这些促炎症性因子可诱发胰岛素抵抗,并导致许多代谢并发症,包括 2型糖尿病及动脉硬化[18]。在肥胖和胰岛素抵抗状态下,TNF-α在白色脂肪组织中的表达增多。多种机制参与 TNF-α的这种代谢效应,包括对胰岛素信号传导的直接作用,下调胰岛素正常作用所需的基因,通过刺激脂解而升高 FFA,下调 PPARα[19]。另外,IL-6也可以促进脂解,且与高甘油三脂血症生成有关,还参与肥胖有关的 FFA升高。而且,IL-6诱导肝细胞胰岛素抵抗。近来还发现 MCP-1可损害脂肪细胞的胰岛素敏感性[20]。

3 氧化应激

氧化应激是动物或人体在肥胖的情况下出现脂肪堆积,导致 ROS和抗氧化剂不能处于动态平衡状态,在 H2O2直接干预以及其他物质(如葡萄糖氧化酶)诱导脂肪细胞内氧化应激水平升高,导致胰岛素抵抗的细胞模型中,氧化应激可以增加基础状态的葡萄糖转运,抑制胰岛素刺激下的葡萄糖转运,导致胰岛素抵抗[21]。最近 Houstis[22]等在 Nature上指出:ROS是多种诱导因素导致胰岛素抵抗的共同通路。肥胖患者腹部脂肪过度堆积由于对胰岛素抑制脂肪分解作用的不敏感,引起游离脂肪酸持续而过度释放,在肝脏导致脂代谢异常,在肌肉组织引起肌细胞胰岛素抵抗,还可以导致胰岛 B细胞功能下降,而 PAI-1、TNF-α,IL-6、MCP-1等水平升高,这些脂肪细胞因子最终导致胰岛素抵抗[21]。

4 脂肪细胞分化异常与胰岛素抵抗

脂肪细胞数量和体积的过度增加,是胰岛素抵抗发生的重要标志之一[23],单纯的脂肪细胞增生并非发生胰岛素抵抗的决定性因素,脂肪细胞的分化调控异常才是糖、脂代谢紊乱以及胰岛素抵抗发生的关键因素[24],脂肪组织分化障碍导致不能产生足够数量的成熟脂肪细胞来容纳过多的能量,从而导致脂肪细胞体积增大,进而引起脂肪细胞一大抵抗。临床研究显示长期应用TZD治疗者体重会增加,但并没有显示体重增加者胰岛素抵抗加重,可能与 PPARY改变脂肪组织在体内的分布有关[24]。

综上所述,大量的临床研究均证实肥胖导致的 IR与内分泌机制、炎性反应、氧化应激及脂肪细胞分布异常相关。深入研究其发生机制可以为肥胖导致IR相关疾病提供更好的诊断及治疗手段。

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