肾移植受者术后早期神经系统并发症

康智敏,马麟麟,李继梅,徐忠宝

外科技术的不断改进以及新型免疫抑制剂的广泛应用,为肾移植受者赢得了更长的生存时间。尽管如此,神经系统并发症仍然是影响肾移植受者发病和死亡的一个重要原因。截止到2007年12月底,我国内地162个肾移植中心已施行了78754例肾移植手术[1],较少有术后神经系统并发症的研究报道。为此,我们总结了北京友谊医院1981年1月～2006年12月共3169例次肾移植手术的临床过程,对术后住院治疗期间(肾移植术后40 d内,下同)出现神经精神症状的102例患者相关临床资料进行回顾性分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本院泌尿外科自1981年1月～2006年12月共施行同种异体肾移植术3169例次(主要为尸体肾),全部患者均经过术前讨论和严格评估符合手术指征,且均无精神病史。肾移植术后住院期间出现明显神经精神症状者102例,皆由神经内科高年资医师检查后诊断。其中男性49例,女性53例,年龄16～74岁,平均年龄39.75岁;50岁以上者31例。原发肾脏疾病:肾小球肾炎96例,糖尿病肾病 5例,间质性肾炎1例。

1.2 肾移植术后免疫抑制剂用药方案 1981年～1984年采用二联用药:硫唑嘌呤(Aza)+泼尼松;1985年～2006年为三联用药:环孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)+硫唑嘌呤(Aza)+泼尼松(Pred)或霉酚酸酯(MMF)。耐激素性排斥反应采用多克隆抗体抗胸腺淋巴细胞球蛋白(ATG)或单克隆抗体(OKT3)治疗[2]。

1.3 神经系统并发症的分类标准 由于目前国际上尚无统一的肾移植术后神经系统并发症的分类标准,因此根据本组患者临床表现将其分为脑病(指肾移植术后由一种或几种致病因素导致机体出现神经精神异常,表现为定向力、理解力、记忆力障碍,情感异常,兴奋躁动或谵妄以及言语障碍和尿便失禁等,通常无明确神经系统定位体征,积极病因治疗后多可恢复)、癫痫发作、急性脑卒中、周围神经病变、头痛和中枢神经系统感染。

2 结果

2.1 神经系统并发症的类型和发生率 本组3169例次肾移植受者术后住院治疗期间有102例出现明显神经精神症状,神经系统并发症的总发生率为3.2%。其中脑病35例(1.1%,35/3169,下同),癫痫发作24例(0.76%),脑卒中15例(0.47%),周围神经病变15例(0.47%),头痛12例(0.38%),中枢神经系统感染1例(0.03%)。

2.2 各类型并发症的免疫抑制剂使用情况及治疗结局

2.2.1 脑病 35例中,使用CsA者25例,FK506者5例,MMF者2例。接受CsA治疗的25例患者症状出现时,CsA血浓度正常者17例,高于正常者2例,低于正常者3例,另3例未监测血药浓度。FK506血浓度均在正常范围之内。5例行头颅CT平扫,4例未见异常;另1例术后应用CsA和ATG者第11天出现头痛、视觉障碍、精神异常及言语含糊不清,无明确神经系统定位体征,临床亦无可以解释的病因,头颅CT平扫显示双侧半球白质大片状对称性低密度灶,诊断为可逆性后部白质脑病综合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,RPLES)。此外,这些患者在治疗期间还出现急性移植肾排异8例、感染5例(肺部4例,肺部及肠道1例),肝功能异常3例,骨髓抑制1例。治疗包括减量使用或更换免疫抑制剂以及其他对症措施。结果35例患者中29例好转,6例死亡。

2.2.2 癫痫发作 24例中,2例既往各有一次强直-阵挛发作,并未治疗;1例有脑梗死和阵发性心房纤颤史。应用CsA者 14例,CsA/MMF者 3例,CsA/MMF/OKT3者 2例,CsA、FK506/MMF者 1例,CsA、FK506/MMF者1例,CsA/MMF/西罗莫司者 1例,FK506/MMF者1例。在接受CsA治疗的14例患者中,癫痫发作时检测到CsA血浓度水平正常者6例,高于正常者有4例。癫痫发作类型为全面性发作23例(2例呈癫痫持续状态),部分性发作1例。8例头颅CT平扫检查,5例未见异常,3例为双侧半球脑白质脱髓鞘改变。治疗期间还出现感染、低氧血症4例,低血糖3例,低血镁3例,肝功能异常3例,骨髓抑制1例,急性移植肾排异2例,感染、上消化道出血1例。全部患者均采取相关的对症治疗(其中9例临时使用了地西泮、苯巴比妥或苯妥英钠),结果24例患者中有17例未再发作,7例死亡。

2.2.3 急性脑卒中 15例术后发生急性脑卒中,均为长期高血压术前均未得到控制。既往脑梗死2例,心肌梗死和脑梗死1例,脑出血1例,糖尿病2例。本次发作脑梗死6例,出血性梗死1例,短暂性脑缺血发作2例(均为颈内动脉系统),脑出血5例(半球出血3例、脑干出血2例),蛛网膜下腔出血1例。结果15例患者8例好转,7例死亡。

2.2.4 周围神经病变 15例中,既往糖尿病肾病1例。术后2周内出现症状者11例。临床表现为肢体无力、麻木或疼痛,浅反射减低。单侧下肢症状为主者10例,非对称性上下肢麻木无力者4例,1例为手足远端麻木疼痛。住院治疗期间还合并带状疱疹4例(下肢3例、上肢1例)。全部患者的移植肾功能良好。在应用肌注维生素B12和维生素B1、部分患者并用卡马西平等治疗后,全部患者的临床症状均有改善。

2.2.5 头痛 12例中,9例接受CsA,2例使用CsA/MMF,1例采用CsA、FK506/MMF治疗。头痛为搏动性胀痛或刺痛,部位不固定,常伴有失眠或焦虑不安,烦躁甚至颤抖。经用西比灵、尼莫地平或劳拉西泮等对症治疗后,全部患者的头痛和焦虑逐渐得到缓解。

2.2.6 中枢神经系统感染 1例,发生在术后12 d。临床诊断为脑膜脑炎(无其他部位感染征象)。腰穿初压＞32 cmH2O(1 cmH2O=98.0665 Pa),脑脊液常规:白细胞70,中性65%,淋巴 35%,蛋白100 mg/dl,糖2 mg/dl,氯化物96 mmol/L。脑脊液细菌涂片和墨汁染色、培养,病毒学检查均未能找到病原学证据,2次头颅CT平扫皆未见异常。予抗细菌、结核及抗真菌治疗,最终患者于7 d后死亡。

2.3 死亡情况 本组102例神经系统并发症患者中死亡21例,死亡率为 20.6%(21/102)。包括脑病6例,癫痫发作7例(其中2例系癫痫持续状态),脑卒中7例(大脑半球出血3例、脑干出血1例、蛛网膜下腔出血1例、脑梗死2例)和中枢神经系统感染1例。

3 讨论

国内外研究表明,肾移植术后神经系统并发症的发生率为6.8%～14%[3-4],而本组3169例次肾移植受者术后神经系统并发症的发生率是3.2%。分析原因有:①观察对象限定在肾移植术后住院40 d期间的患者,观察时间偏短;②当临床症状比较突出时,神经科医生才应邀会诊,实际上遗漏了一些轻症患者。因此,实际肾移植受者术后早期神经系统并发症的发生率会更高。

3.1 脑病 本组脑病发生率最高。在众多引发脑病的病因中,免疫抑制剂是其中之一,但致病机制并未完全明确,可能是药物透过血脑屏障后与脑细胞膜磷脂分子结合而对神经细胞产生直接毒性作用[5]。

近年来由Hinchey等提出的RPLES[6],已逐渐受到重视。该综合征最常见于高血压脑病、子痫(妊娠高血压综合征)、肾功能衰竭和使用免疫抑制剂的患者,在移植人群中是使用CsA和FK506的常见并发症。肾移植后RPLES的发生率通常低于1%[4,7]。典型临床表现有头痛,癫痫发作,意识障碍和皮质盲。头颅CT或MRI检查通常显示双侧顶枕叶白质为主的较大范围的异常,其中CT为低密度,MRI为长T1、长T2信号。采取降压、脱水、及时减量或更换其他免疫抑制剂等治疗,临床症状体征可在较短时间内恢复,影像学改变也会明显减轻或消失。目前认为,免疫抑制剂引发RPLES的发病机制是:急剧升高的血压使脑血管自动调节功能障碍,导致脑组织过度灌注,血-脑屏障被破坏,产生局灶性液体渗出和点状出血。CsA或FK506等免疫抑制剂以及尿毒症相关的毒性物质对血管内皮的直接毒性作用,致使血管内皮损伤,内皮缩血管肽引起血管收缩,微血栓形成,导致血管源性水肿[6]。由于担心对移植肾功能的损害,本组RPLES患者未能及时得到强有力的脱水以及更换免疫抑制剂治疗,最终死于严重的脑水肿和脑疝。

许多研究已经证实,免疫抑制剂血浓度的高低与脑病的发生以及严重程度并无明确对应关系。所以,肾移植后即使某药血浓度正常,也应高度重视临床表现,及时发现相关神经系统并发症。本组资料还显示,肾移植后引发脑病的原因亦包括感染、缺氧、移植肾急性排异等。在实际工作中,上述因素经常交织在一起,难以决然分清。因此,应密切观察肾移植受者术后症状,及时查找有关病因。

3.2 癫痫发作 危险因素有电解质紊乱(尤其是低血镁)、感染、缺氧、代谢异常(特别是低血糖)、移植肾急性排异以及免疫抑制剂毒性等。在接受环孢菌素的患者有2%～6%发生癫痫[8]。服用他克莫司的患者有5.6%～11.6%出现癫痫[9]。本组资料显示,CsA与MMF 、OKT3、FK506、西罗莫司 、OKT3 等并用时也易出现痫性发作。肾移植术后癫痫发作多为孤立事件,无需长期抗癫痫治疗,对于癫痫急性发作或短期治疗可选择苯妥英钠和苯巴比妥[10]。由于上述抗癫痫药本身即是肝酶诱导剂,可降低CsA和FK506的血药浓度,因此应严密监测相关免疫抑制剂血浓度,避免发生移植肾急性排异。

3.3 急性脑卒中 发生率较低;缺血性脑卒中发生率较出血性脑卒中高,但出血性脑卒中死亡率较缺血性脑卒中高,这与国外研究结果基本一致[11]。尽管本研究提示高龄,高血压,心、脑血管病史或糖尿病史是肾移植受者术后发生急性脑卒中的危险因素,但国内尚缺乏这方面多中心标准化研究报告。国外最新一项回顾性研究表明,心房纤颤和糖尿病是肾移植后脑血管事件的独立预测因素,移植前筛选试验(如颈动脉超声或超声心动图)不能鉴定肾移植候选者移植后发生脑血管事件的风险[11]。对于移植前已有心、脑血管病史或糖尿病史者应仔细评估施行肾移植手术的风险和获益,严格围手术期医疗和护理,有可能降低移植后急性脑卒中的发生风险。

3.4 周围神经病变 本组资料还显示,肾移植术后同侧股神经病的发生率是 9.8%(10/102),高于国外2.2%的发生率[12]。可能的发病机制包括术中使用保留牵开器导致股神经牵张性损伤以及吻合移植肾动脉到髂内或髂外动脉发生盗血而造成股神经的局部缺血[13]。

3.5 头痛 也是肾移植后经常出现的神经系统并发症之一,发生率可达 44.5%[14]。免疫抑制剂CsA、FK506、西罗莫司等通常被认为是引起头痛的原因,导致头痛发作的机制可能与免疫抑制剂使大脑微血管细胞产生过多的一氧化氮而导致血管内皮功能障碍有关[4,15]。

3.6 CNS感染 本组资料显示,肾移植受者术后早期极少发生CNS感染。由于患者术后接受了大量类固醇激素冲击及免疫抑制剂治疗,使临床症状、体征、脑脊液检查结果均不典型,给诊断和治疗增加了相当的难度,多数情况下不得不应用试验性治疗。近年还发现,器官捐献者可将一种淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)[16]传播给器官移植受者,引发脑膜炎和脑炎。此症死亡率极高,但减少免疫抑制剂用量以及加用利巴韦林抗病毒治疗有可能挽救患者生命。

综上,肾移植受者术后早期神经系统并发症的发生率约为3%,其主要类型包括脑病、癫痫发作和急性脑卒中。术后脑出血是最严重的并发症和主要致死原因。脑病,特别是RPLES,癫痫持续状态,中枢神经系统感染是重要的致死病因。肾移植术后早期神经系统并发症的原因错综复杂,本研究提示某些并发症的发生与免疫抑制剂有一定关系。但为何接受统一免疫抑制剂治疗方案的本组患者只有少数患者出现神经系统并发症?目前尚未见到对此类问题的研究报道,有待于将来进一步探讨。当前现实的问题是,神经科医生应参与到肾移植受者术后神经系统并发症的监测和管理工作中来,早期发现神经精神异常,及时调整治疗方案,这既有利于患者又能提高移植团队的工作水平。

[1]田野,马麟麟.Present Condition of Organ Transplantation in China[J].(日本)移植,2008,43(6):102-105.

[2]唐雅望,张玉海,贾宝祥,等.肾移植2200例次临床分析[J].中华医学杂志,2001,(1):82-85.

[3]杜传福,于立新,付绍杰,等.肾移植术后中枢神经系统并发症[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2002,(5):446-449.

[4]Yardimci N,Colak T,Sevmis S,et al.Neurologic complications after renal transplant[J].Exp Clin Transplant,2008,6(3):224-228.

[5]Philippe G,Christine A,My riam P,et al.T acrolimus(FK506)-induced severe and late encephalopaphy in a renal transplant recipient[J].Nephrol Dial Transplant,1999,14(10):2489.

[6]Hinchey J,Chaves C,Appignani B,et al.A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome[J].N Engl J Med,1996,334:494-500.

[7]Bartynski WS,Tan HP,Boardman JF,et al.Posterior reversible encephalopathy sy ndrome aftersolid o rgan transplantation[J].AJN R Am J Neuroradiol,2008,29:924-930.

[8]Gijtenbeek JM,van den Bent MJ,Vecht CJ.Cyclosporine neurotoxicity:a review[J].J Neurol,1999,246:339-346.

[9]Sevmis S,Karakayali H,Emiroglu R.Tacrolimus-related seizure in the early postoperative period after liver transplantation[J].T ransplant Proc,2007,39:1211-1213.

[10]Chabolla DR,Wszolek ZK.Pharmacologic management of seizures in organ transplant[J].Neurology,2006,67(12 Suppl 4):S34-S38.

[11]Aull-Watschinger S,Konstantin H,Demetriou D,et al.P re-transplant predictors of cerebrovascular events after kidney transplantation[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(4):1429-1435.

[12]Ponticelli C,Campise M R.Neurological complications in kidney transplant recipients[J].J Nephrol,2005,18:521-528.

[13]Sharma KR,Cross J,Santiago F,et al.Incidence of acute femoral neuropathy following renal transplantation[J].Arch Neurol,2002,59(4):541-545.

[14]Maggioni F,Mantovan MC,Rigotti P,et al.Headache in kidney transplantation[J].J Headache Pain,2009,10(6):455-460.

[15]Ferrari U,Empl M,Kim KS,et al.Calcineurin inhibitor-induced headache:clinical characteristics and possible mechanisms[J].Headache,2005,45(3):211-214.

[16]Fischer SA,Graham MB,Kuehnert M J,et al.T ransmission of lymphocytic choriomeningitis virus by organ transplantation[J].N Engl J Med,2006,354:2235-2249.