卡培他滨在进展期胃癌的治疗新进展

冯 莉，王 龙，刘 巍

（河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄 050011）

卡培他滨在进展期胃癌的治疗新进展

冯 莉，王 龙，刘 巍*

（河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄 050011）

胃癌是目前世界上危害人类健康的主要疾病之一，不能手术切除的进展期胃癌患者预后较差，全身化疗具有重要意义。在进展期胃癌的治疗中，卡培他滨单药或与其他药物联合在疗效、毒副作用方面均显示出优于氟尿嘧啶持续滴注的效果，同时具有更好的便利性和药物经济学优势。

卡培他滨；进展期胃癌；化学治疗

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年胃癌发病率约为18.0/10万。近年来，早期患者的增多及近年手术技术的进步，使胃癌的生存率有一定程度的提高，但单纯手术治疗对患者术后无病生存期的提高仍无显著改善。即使有超过50%的患者接受手术治疗，其中60%仍会出现局部复发或远处转移[1]。

对于部分术后复发或转移的患者，其治疗原则是以化疗为主的综合治疗。ESMO胃癌临床治疗指南认为，无手术指征的进展期胃癌患者应采用化学治疗，常用氟尿嘧啶类药物联合铂类的方案。指南同时指出口服氟尿嘧啶类药物——卡培他滨可以取代氟尿嘧啶（FU）持续滴注应用于进展期胃癌的治疗。

1 卡培他滨的药理学特点

卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活力的口服抗癌药，口服后先被小肠黏膜以原形吸收，在肝内被肝羧酸脂酶水解为中间产物5-DFCR，在肝或肿瘤组织中经胞嘧啶脱氨酶转化为次级中间产物5-DFUR，最后在肿瘤组织中具有活性的胸苷磷酸化酶（TP）作用下转化为具有细胞毒性的FU。肿瘤组织内高表达TP导致肿瘤组织与正常组织的药物差梯度而达到相对选择性肿瘤杀伤效应，给予卡培他滨后肿瘤组织内FU浓度是血浆浓度的127倍，单药化疗时，卡培他滨比FU静脉给药更为有效。卡培他滨独特的“选择性肿瘤内活化”特点使其具有高度的靶向性，不仅增强了疗效，而且减轻了不良反应，通过体内三步酶链反应转换为FU而作用于肿瘤细胞，具有模拟FU持续静脉注射的药动学特性。Van Cutsem E等[2]在2001年便已证实卡培他滨在进展期结肠癌治疗有效率、疾病进展时间以及安全性等方面均优于持续静点FU/亚叶酸钙（LV）的方案。

2 卡培他滨单药化疗

早在21世纪初，日本Wasaburo K等[3]便报道了卡培他滨单药治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床研究，其客观有效率(RR)达到 19.4%(95%CI：7.5%～37.5%)，中位生存期(MST)和中位疾病进展时间(TTP)分别为 248 d(95%CI：193～313 d)和 85 d(95%CI：44～129 d)。 2007年，韩国 Kang Y 等[4]报道卡培他滨对比替吉奥（S-1）治疗老年进展期胃癌Ⅱ期临床研究，卡培他滨组PR为29.5%，SD为38.6%；S-1组CR为2.2%，PR为26.7%，SD为 40.0%，两者TTP分别为 4.8 m vs 4.2 m，总生存期(OS)分别为10.0 m vs 7.9 m，而毒副反应均较轻，该试验初步表明老年晚期胃癌患者一线治疗，卡培他滨和S-1单药口服化疗均具有良好疗效及耐受性，卡培他滨在疗效上似乎更具优势。综上，单药卡培他滨一线治疗进展期胃癌有效率高，耐受良好，值得深入研究。

3 卡培他滨联合铂类化疗

2006年ASCO会议宣布一项包括中国在内的13个国家、46个中心注册参与的开放、随机、国际多中心Ⅲ期临床试验——ML17032试验[5]的结果，对于进展期胃癌患者，XP方案较FP方案在RR、PFS和OS方面均达到非劣性检验标准，再次证实卡培他滨与FU等效并可能具有一定优势。

Sumpter K等[6]公布了目前规模最大的晚期胃癌多中心Ⅲ期临床研究(REAL-2实验)，对比ECF方案及其3种替代方案的疗效，该实验为非劣效试验，结论为卡培他滨不劣于FU，奥沙利铂不劣于顺铂。其中EOX组OS最长（11.2 m），并显著优于ECF方案OS（9.9 m）。不良反应方面，EOX组血液学毒性及非血液学毒性均较低。可见EOX方案比其他方案特别是传统的ECF方案有更好的生存优势和更低副反应。

2009年Okines AF等[7]汇总ML-17032和REAL-2以上两项实验数据进行meta分析，结果显示，卡培他滨联合方案组中位生存为322 d(95%CI：300～343 d)，相对FU组285 d(95%CI：265～305 d)显著延长，两组间 PFS的差异无统计学意义，但卡培他滨组有延长趋势（199 d vs 182 d）。客观反应率方面，卡培他滨组为45.6%，FU组为38.4%，前者更具有优势。回归分析表明，对于具有可测量病灶患者，卡培他滨组较FU组更易产生客观疗效临床反应，比值为1.38（95%CI：1.10～1.73，P＝0.006）。 安全性方面，除手足综合症外，卡培他滨组均优于FU组。这是迄今为止国际多中心Ⅲ期研究结果中唯一证明氟尿嘧啶类口服药物优于静脉FU的研究，该结果为卡培他滨在进展期胃癌联合化疗方案中替代FU提供了循证医学的支持。

4 卡培他滨与其他化疗药物的联合

近年来，常有报道卡培他滨与除顺铂外其他药物联合较小规模的临床试验，结果卡培他滨也较FU存在优势。卡培他滨分别与奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇联合，卡培他滨组在RR、PFS以及OS方面均存在优势。同时卡培他滨安全性也较高，XELOX方案3级腹泻及中性粒细胞减少发生率均为5%，无4级不良反应[8]；XELIRI方案3/4度腹泻及中性粒细胞减少发生率分别为15%和10%[9]；PX方案的3/4度中性粒细胞减少发生率为46.5%，但无中性粒细胞减少所致发热[10]。尽管TX方案手足综合征的发生率较高 (15/42)[11]，但不会危及患者生命且易处理。

5 卡培他滨与靶向药物的联合

在2008年ASCO会议上，我国学者报道了一项西妥昔单抗联合XP方案一线治疗进展期胃癌的疗效和安全性的单组、开放、多中心Ⅱ期研究[12]。结果显示：RR 40.0%，疾病控制率为92%，卡培他滨联合靶向药物显现出初步优势。

2009年的ToGA试验[13]把来自欧洲、拉丁美洲、亚洲的594例HER2阳性患者1∶1随机分为CT组及H+CT组。结果H+CT组的 mOS明显高于 CT组 （13.5 m vs 11.1 m）；H-CT组ORR为47.3%，高于CT组的34.5%(P=0.001 7)。H-CT组未出现预期外不良事件，4.6%出现无症状左室射血分数减低，CT组为1.1%。但在有症状充血性心力衰竭发生率上，两者并无不同。由此，H+CT组较CT组有较明显优势，对HER2阳性胃癌患者，应用曲妥珠单抗（赫赛汀）联合卡培他滨及顺铂是一种有效的、耐受性好的新的治疗方法。

目前更多关于进展期胃癌靶向药物的临床试验正在进行中，如REAL3试验、AVAGAST试验、EXPAND试验等，几乎都不约而同选用以卡培他滨为基础化疗方案作为联合、对照组，可见全世界绝大多数学者及医疗机构已经认同卡培他滨可替代FU持续静脉滴注治疗进展期胃癌。

综上所述，卡培他滨突破以往氟脲嘧啶类药物设计模式，使药物在肿瘤组织内特异性活化，直接提高肿瘤内FU的浓度，达到“半靶向”的效果。在进展期胃癌的治疗中，卡培他滨单药或联合化疗在疗效、毒副作用等方面均显示出优于传统FU持续静脉滴注效果，卡培他滨已成为进展期胃癌化疗新的标准，新的基石。

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[12]张小田,沈琳,张晓东,等.西妥昔单抗联合化疗在消化系统肿瘤中的临床应用[J].中华肿瘤杂志,2008,30(5):385-388.

[13]Cutsem EV,Kang Y，Chung H，et al.Efficacy results from the ToGA trial:A phaseⅢstudy of trastuzumab added to standard chemotherapy(CT)in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer(GC)[J].J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2009,27(18S):LBA4509.

The progress of Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer

FENG Li，WANG Long，LIU Wei*(Department of Oncology,the Forth Hospital of Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang 050011,China)

Gastric cancer is currently a major diseases that endanger human health in the world.The prognosis of unresectable advanced gastric cancer is poor and chemotherapy has an important significance.In the treatment of advanced gastric cancer,Capecitabine monotherapy or combined with other drugs are better than 5-Fu continuous infusion in efficacy and adverse effect.At the same time,it has better convenience and pharmacoeconomic advantage.

Capecitabine；Advanced gastric cancer；Chemotherapy

R735.2

A

1674-4721（2010）11（c）-019－02

*通讯作者

2010-09-26）