五仁醇的研究进展

刘大伟，吴琳华，邵兵，徐小滨

(1.黑龙江省卫生学校，黑龙江 哈尔滨 150036;2.哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150086;3.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

中药五味子(Fructus schisandrae chinensis)是木兰科植物五味子［Schisandr chinensis(Turcz)Baill］的干燥成熟果实。其应用已有2000多年的历史，不但在我国，就是在世界上许多其他国家也应用广泛。《神农本草经》中，五味子被列为上品，味酸甘、性温，归肺、心、肾三经，有敛肺、滋肾、生津、收汗、生涩之功效。自从20世纪70年代研究发现五味子对慢性肝炎病人有很好的治疗作用后，更引起了人们的浓厚兴趣，促使医疗界和化学界对五味子的药理作用和化学成分进行了比较深入的研究［1］。

五仁醇为五味子核仁的提取物，主要用于降低谷丙转氨酶(SGPT)，治疗急慢性肝炎。笔者从五仁醇的活性成分及药理作用、质量控制、剂型研究等几方面进行综述。

1 活性成分及药理作用

自上世纪70年代初期以来，许多临床报告表明，五味子可以降低慢性肝病患者的SGPT，并且认为木脂素是在药理和临床研究阶段降低非正常SGPT水平的活性物质，例如五味子甲素和五味子乙素等［2］。包氏［3］等也证明降低谷丙转氨酶SGPT的有效成份，主要存在于五味子的醇溶部分即五仁醇中，并成功分离出7种单体成分，其强度顺序为:五味子酯乙>丙素>乙素>甲素≥酯甲≥醇甲。刘氏［4］研究发现，五仁醇和醇乙的抗扑热息痛肝脏毒性作用可能是对肝微粒体细胞色素P－450的诱导作用，能调整肝微粒体对扑热息痛代谢的途径，减少毒性代谢产物的生成量。刘氏［5］发现联苯环辛烯类木脂素对肝脏有保肝、诱导药酶增加解毒功能、抗氧化、促进蛋白生物合成和糖原生物等作用。除了上述的五仁醇关于肝保护药理作用的研究，近年来关于木脂素的药理作用研究深入而广泛，还涉及心血管系统、中枢神经系统、生殖系统以及抗衰老、抗氧化等各个方面。

2 含量测定方法

临床所用中药五味子及其制剂品种较多，所测木脂素指标成分也不尽相同，主要有五味子甲素、乙素、醇甲和酯甲等。因此，有关木脂素分析方法研究报道较多。目前，常用的方法有分光光度法、薄层色谱扫描法(TLCS)、高效液相色谱法 (HPLC)、气相色谱质谱联用(GC－MS)及毛细管电色谱法(CEC)等，已经有相关综述对此进行报道［6］。但这些方法多只对一种木脂素类化合物进行测定，这主要是由于木脂素类化合物结构相似，不易分离，即使有许多高效液相色谱相(HPLC)方法同时测定了几种木脂素成分，但都存在保留时间过长，或检测线不足以针对体内生物样品分析等缺陷。因此，近年来出现许多关于采用液相色谱质谱联用(LC－MS)方法测定五味子木脂素的方法的报道。由于液质联用方法的准确、灵敏、快速、特异等优点而备受关注，本文将重点对液质联用方法测定木脂素类成分进行综述。有研究者用液质联用仪 (RP－HPLC－DAD－ESI－MS)法对五味子的甲醇提取部分中的木脂素成分进行具体的分析，共检测出16种木脂素类化合物，包括五味子醇甲、五味子乙素(schisandrin B)以及它的同分异构体(γ－schizandrin)、五味子甲素、五味子醇乙、五味子酯甲等，分别对这些木脂素类化合物在质谱条件下的电离方式的以及碎片离子结构进行了详细的阐述，为深入的使用液质联用的方法研究木脂素类化合物奠定了基础［7］。Halstead［8］等人采用液质联用LC－MS/MS的方法测定了五味子原料药和市售的五味子提取物中4种木脂素的含量，分别是五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子醇乙。分析条件为:流动相采用的是0.1%的磷酸与乙腈混合流动相梯度洗脱;流速:0.2mL·min－1;进样量:10μL;柱温:35℃;毛细管电压:70V;离子源:电喷雾电离源(ESI);脱溶剂气温度:350℃;检测方式:正离子方式。该方法准确度高，精密度好，成功的实现了同时对4种木脂素的准确测定，简便快捷。徐氏［9］等人用液质联用(RP－HPLC－DAD－ESI－MS)的方法对五味子醇甲的药代动力学进行了研究，采用的是10mol·L－1的醋酸盐与乙腈的混合流动相梯度洗脱;流速:0.2mL·min－1;联苯双酯作为内标;电喷雾电离源(ESI);选择性离子检测方式。邓氏［10］等人用液质联用的方法对五味子甲素在大鼠体内药代动力学行为进行了研究。流动相为甲醇:水 =84:16;流速:0.8mL·min－1;进样量:10μL;离子源:大气压化学电离源(APCI)。陈氏［11］等人用液质联用的方法(LC/MS/MS)快速测定了大鼠血浆中五味子乙素的血药浓度并对其药代动力学进行了分析，流动相为乙腈:甲醇:醋酸铵(pH 5.1，10mM)=47:33:20;柱温:40℃;流速:0.2mL·min－1;进样量:5μL;离子源:电喷雾电离源(ESI);源温度:400℃;碰撞电压:5.5kV。液质联用方法可以用于五味子制剂的分离，鉴定，以及定量分析，尤其是其高灵敏度、选择性、快速、以及检测线较低，节约样品量尤其适合对五味子多种成分药动学的分析。

3 剂型研究

近年来关于五仁醇剂型研究的报道较少，目前上市的剂型主要是五仁醇胶囊、五仁醇软胶囊、降酶灵胶囊、复方益肝灵片、复方五仁醇胶囊等。但是由于木脂素类成分为难溶性成分，体外溶出度较差，导致体内生物利用度较低。因此，赵氏［12］等人将五仁醇制备成固体分散体，采用直接将载体材料溶于五仁醇提取液，然后除去溶剂的方法制备了多种五仁醇固体分散体。以五味子甲素为指标成分，研究并比较了它们的表观溶解度和体外溶出度，结果显示，配比为1∶3的五仁醇－聚乙烯吡咯烷酮K30固体分散体中有效成分的表观溶解度比五仁醇胶囊内容物显著提高，达到5.06μg·mL－1，溶出介质 (水)中分散(包括溶解)的小于0.22μm的药物高达43.2%，明显的提高了有效成分的表观溶解度和溶出度。黄氏［13］等人采用改良乳化－溶剂扩散法制备五味子总木脂素肠溶纳米粒，以提高五味子总木脂素口服生物利用度，增强临床疗效。结果显示，制得的纳米粒在透射电镜下均呈圆球形，大小均一，五味子甲素和酯甲的包封率均在90%以上，并在pH 7.2含0.5%吐温－80的20%乙醇溶液中释放达到70%以上，体外释药良好，能达到良好的肠溶效果。

4 五仁醇的开发展望

4.1 临床应用的近一步扩展

虽然关于五味子的活性成分的药理作用的相关研究很多，涉及很多方面，但是目前临床上五仁醇制剂主要是用来治疗急慢性肝炎，其它的药理作用并没有得到很好的临床应用。而且临床使用与研究的剂型比较单一，剂型存在缺陷，应开发出更多更好的现代化给药系统促进五仁醇制剂的口服吸收，促进该药物的临床应用，提高疗效。

4.2 药物相互作用的进一步研究

五味子在中药制剂中的应用非常广泛，也是在许多中药方剂中经常使用的药材，并且五仁醇也经常出现在复方制剂中。但由于中药成分自身的化学成份有很多，在使用过程中不仅自身的成分存在一定的相互作用，与其他成分合用时也存在一定的相互作用。已有文献报道指出五味子的主要有效成分虽为难溶性木脂素类成分，但在一些中药方剂的煎煮过程中其它成分可以促进其中木脂素类成分的溶出［14］，并且木脂素类成分的单体与其在制剂中吸收、分布、代谢、消除都存在着差异［15，16］，但是其产生的原因还不明确有待于更进一步的研究与探讨。

［1］刘攸红，王佛华.五味子的药理［J］.河北中医药学报，1999，14(2):35－37.

［2］赵静峰，李良，沈报春，等.五味子化学成分研究(Ⅰ)［J］.云南大学学报(自然科学版)，1999，21(4):314－316.

［3］包天桐，徐桂芳，刘耕陶，等.五味子仁七种成分的一些药理作用比较［J］.药学学报，1979，14(1):1.

［4］刘耕陶，魏怀玲.五味子对扑热息痛肝脏毒性的保护作用［J］.药学学报，1987，22(9):650.

［5］刘星.天然保肝药研究进展［J］.天然产物研究与开发，1991，3(1):81.

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［12］赵铁，邱明丰，张永煜，等.五仁醇固体分散体的制备及体外溶出度研究［J］.中草药，2005，36(7):998－1002.

［13］黄雅洁，王琪，李仙义，等.五味子总木脂素肠溶纳米粒体外释药研究［J］.中成药，2008，30(1):50－53.

［14］Xu，M.J.Wang，G.J.Xie，H.T.et al.Pharmacokinetic comparisons of schizandrin after oral administration of Schizandrin monomer，Fructus Schisandrae aqueous extract and Sheng－ Mai－ San to rats［J］.Journal of Ethnopharmacology，2008(115):483－488.

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