中药酒剂的研究进展

2010-08-15战渤玉车绪凤尉炳超

中医药信息 2010年3期

战渤玉，车绪凤，尉炳超

(烟台经济技术开发区医院，山东烟台 264006)

传统的中药酒剂以其与临床相适应的特色，仍成为近年来保留并发展的剂型之一。传统的外治方法和药物剂型历史悠久、品种繁多。中药酒剂不仅口服应用于临床，亦可外用擦涂，因此使得中药制剂的透皮吸收促透剂以及促透方法也取得较大的发展。

近年来，随着制药技术的进步和药用新辅料，特别是高分子药用材料的应用，研制开发出了涂膜剂、膜剂、巴布剂、喷雾剂、贴膏以及贴片等经皮给药新剂型［1］;并根据现代经皮给药系统(Transdermal Delivery System.TDS)研究要求，开始对中药经皮给药透皮特性、影响因素和吸收机理等进行研究，以揭示中医透皮给药这一传统给药方式的客观、科学的内涵，拓展中医外治法的发展空间。而透皮吸收无首过清除作用、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的重点之一。

1 中药酒剂制备工艺研究进展

中药酒剂，系指中药材用蒸馏酒浸提成分而制成的澄清液体剂型。药酒多供内服，少有外用，并可加糖或蜂蜜矫味和着色。早在我国的医药典籍《皇帝内经》中就专门论述了药酒的制法和作用等内容。由此可见，药酒是一种传统的中药剂型，具有悠久的历史。

1.1 酒剂的辅料选择

中医学认为:酒，乃水谷之气，味辛、甘，性大热，气味香醇，入心、肝二经，能升能散，宜引药势，且活血通络、祛风散寒，有健脾胃消冷积、矫臭矫味之功。现代医学也认为:酒能扩张血管，增加脑血流量，刺激中枢神经系统、血液循环系统、消化系统等。酒制中药是根据医疗、调剂、制剂需要而建立的炮制方法之一。中药炮制所用的酒，传统是指黄酒，其用量为药材量的10%～30%［2］，但因其杂质较多，目前临床多采用符合国家药典质量标准的白酒为溶媒，且药材的多种有效成分皆易溶于白酒中，用于治疗风寒湿痹，祛风活血，散风止痛的方剂，制成酒剂应用效果更佳。但儿童、孕妇、心脏病及高血压患者不宜口服使用［3］。

1.2 酒剂的制备方法

中药酒剂可用浸渍法、渗漉法或回流法等多种提取方法制备。一般所用蒸馏酒的用法、浓度及制备，浸渍温度及时间，或渗漉速度，成品含醇量等，均因品种而异，目前尚无统一规定［4］。

1.2.1 冷浸法

冷浸法［5］是将加工炮制后的药材，置瓷坛或其他容器中，加入规定量的白酒，密闭浸渍，每日搅拌1～2次，每周搅拌1次，共浸渍30d，取上清液，压榨药渣，榨出液于上清液合并，适量添加糖或蜂蜜，搅拌溶解密封，静置数天，滤过，即得。

1.2.2 热浸法

热浸法［6］是将药材切碎或粉碎后，置于有盖容器中，加入处方规定量白酒，用水浴或蒸汽加热，待酒微沸后，立即取下，倒入另一有盖容器中，浸泡30d以上，每日搅拌1～2次，滤过压榨药渣，榨出液与滤出液合并，加入糖或炼蜜，搅拌溶解，静置数天，滤过，即得。

1.2.3 渗漉法

渗漉法［7］是将药材粗粉置渗漉器中，将白酒连续不断的从渗漉器上部加入，渗漉液不断地从下部流出，从而浸提出有效成分。

1.2.4 回流热浸法

回流热浸法［8］是将药材饮片装入容器中，添加溶剂或药材饮片浸没表面，浸泡一定时间后，采用回流浸提至规定时间，将回流液滤出后，再添加新溶剂反复回流，合并回流液，采用蒸馏法回收溶剂，即得。

1.2.5 有效成分提取

在提取酒剂有效成分的报道中，有用蒸馏水渗滤，也有用乙醇渗漉，但具体药材不同提取方法不同，如芍药苷根茎类药材，采用水提，因其糊化淀粉粒较多，过滤困难，导致测定结果偏低，所以采用醇提较为适宜;也有人采用乙醇溶液(替代不同浓度的白酒)为提取溶剂，采用正交设计提取赤芍中芍药苷，芍药苷含量采用HPLC法测定，所得工艺具有实用、经济和科学的特点，同时该工艺操作简单，容易实现产业化。

1.3 酒剂的质量控制

《中国药典》2005年版一部附录IM.中对酒剂在生产与贮藏过程要求应符合下列相关规定:

(1)生产酒剂所用药材，一般应适当加工成片，段，块，丝或粉。

(2)生产内服酒剂应以谷类酒为原料。

(3)可用浸渍法，渗漉法，或其他适宜方法制备。蒸馏酒的浓度及用量，浸渍温度及时间，渗漉速度，均应符合各制备品项下的要求。

(4)可加入适当的糖或炼蜜调味。

(5)配制后的酒剂应静置澄清，滤过后分装于洁净容器中，在贮存过程中允许有少量摇之易散的沉淀。

(6)酒剂应检查乙醇量。

(7)除另有规定外，酒剂应密封，置阴凉处贮存。

检查方法主要有:总固体检查，甲醇量检查，装量检查，微生物限度检查等［9］。

另据报道，郭氏等［10］采取定性鉴别与定量测定相结合的方法，选用高效液相色谱法进行酒剂中有效成分的测定，验证并确定其制备中的最佳工艺，从而进一步建立完善的质量控制标准。

2 中药酒剂临床应用进展

90年代中、后期以来，中药酒剂的临床应用日益活跃，尤其是应用在对乳腺类、风湿类、湿疹类等疾病治疗更为有效。

2.1 治疗乳腺疾病

梁氏等［11］随机抽取50例门诊病例，分为因乳汁瘀滞所致者(初期)、炎症浸润期(中期)、脓肿期(晚期)。分别以电热温熥仪配中药酒剂直接喷蒸患部。并观察疗效及治疗时间。结果以电热温熥仪配中药酒剂直接喷蒸患部，对急性乳腺炎初期治愈率达100%;中期患者治愈率为62%，有效率为100%;晚期患者无效。从而得出结论:电热温熥仪配中药酒剂对初、中期乳腺炎疗效显著。对晚期乳腺炎无效而且发病时间越短，疗效越好。

2.2 治疗关节炎

雷公藤作为一个抗炎免疫药用于类风湿关节炎(RA)的治疗，其疗效已被广大医学界同仁所认同。钟明等［12］对某院风湿科统计曾用复方雷公藤酒剂治疗100例RA患者并进行随访分析。而远期疗效观察未见专篇报道。

2.3 治疗腰痛

谭氏等［13］根据武陵山区民族民间习惯用药特点，加以筛选归纳，拟定出统一处方制备成三百棒酒剂服用治疗腰痛。结果:显效28例(占23.3%)，有效68例(占56.7%)，好转21例(占17.5%)，总有效率为97.5%。

3 中药酒剂透皮机理的研究进展

我国对TTS系统的研究和开发始于80年代，其制剂品种开发和生产规模都处于初级阶段。目前与其他的一些新剂型发展相比，TTS系统的基础研究及应用技术尚未成熟。

3.1 透皮给药系统(TTS)

透皮治疗系统(transdermal therapeutic systems，TTS)或称透皮给药系统 (transdermal delivery systems，TDS)，是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生疗效的一类给药系统。与传统的给药方式相比，透皮吸收制剂具有避免肝脏首过效应及肠胃灭活、维持恒定的血药浓度或药理效应、降低药物不良反应、患者可以自主用药等特点，因此透皮给药制剂具有良好的应用前景。

酒剂以外用给药的形式应用于临床时，其透皮给药系统及促透剂的作用是目前外用制剂研究的热点方向。但由于皮肤对外来物质的屏障作用，大多数药物经皮渗透速率都很难满足治疗的需要，成为研制经皮给药系统的重大障碍，所以寻找促进药物渗透皮肤的有效方法是开发经皮给药系统的关键。

3.2 促渗剂及促透作用机制

经皮给药的最大屏障是皮肤，虽然增加给药面积可以增加给药剂量，但经皮给药系统一般给药面积不大于60cm，所以药物要穿透皮肤起到预防或治疗作用，都要求药物有一定的透皮速率［14］。

凡是能帮助药物透过皮肤角质层和表皮扩散的物质为透皮促渗剂，促渗剂是现代TTS研究中最活跃的成分之一。促进透皮吸收的方法包括物理方法、化学方法和药剂学的方法，后者主要是应用透皮吸收促进剂达到促渗作用。促渗剂的作用机制主要有:

(1)改变皮肤角质层细胞排列作用。陈氏等［15］认为，促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。从而促使药物分子顺利通过。(2)影响皮肤角质层水合作用。徐氏等［16］认为，促透剂能提高皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用，便于药物分子穿透，从而促进药物的透皮吸收。(3)溶解皮脂腺管内皮脂的作用。另据报道，促透剂渗入皮肤皮脂腺管内溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，从而降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道。(4)扩大汗腺和毛囊开口的作用。促透剂通过膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物通过而促进药物透皮吸收。(5)抑制局部血液流速，增加局部药物浓度。某些促透剂在促进药物透皮的同时抑制血液流速，使药物在皮肤局部浓度增加而提高药物在局部的效果。如3%的甘草酸作为利多卡因的透皮促进剂，具有促透和阻碍利多卡因在局部血管吸收的双重作用，故增加了利多卡因的镇痛效果。(6)中药所含某一有效成分的透皮吸收。在一定程度上可以反映该药的经皮特性，但鉴于中药中其他成分或未知成分不可忽视的相互作用与影响，单一成分是不可能完全代替药材尤其是复方的透皮吸收［17］。

3.3 常用的透皮吸收促渗剂

透皮吸收促进剂种类繁多，按其作用机理可分为三类:

(1)有机溶剂类，如二甲基亚砜等。(2)表面活性剂类，如十二烷基硫酸钠等。(3)二组分系统类，如丙二醇油酸等。目前使用最多的透皮吸收促进剂是氮酮。近年来中药透皮吸收促渗剂由于副作用小等优点已引起人们的关注，在这方面的研究报道越来越多。

目前使用最多的透皮吸收促进剂是氮酮［18］。近年来中药透皮吸收促渗剂由于副作用小等已引起人们的关注，在这方面的研究报道越来越多。

3.3.1 精油类精油类中药促渗剂种类较多，研究也较多，如杜香萜烯、桉叶油等。每种成分对药物的促渗效果不同，且与浓度有关，浓度过高或过低均能影响促渗效果。有实验通过测定皮肤经不同浓度的杜香萜烯处理后角质层成分的变化，发现其主要作用于角质层的角蛋白，使角蛋白的构型发生改变而起促渗作用。朱氏等［19］以大白鼠离体鼠皮为渗透屏障，发现不同浓度的杜香萜烯对安定均有促渗作用，但以其50mol·L－1溶液作用最强。

另有实验发现，桉叶油可使液晶结构发生改变，在较高浓度时，桉叶油渗透进入液晶结构中，打乱甚至破坏液晶高度有序排列的结构，但不影响类脂分子本身的结构，这可能是桉叶油促渗的机制之一。

3.3.2 薄荷、冰片类中药张氏用扫描电镜观察，发现用薄荷脑的实验组胎儿皮肤表面明显不平整，角质层局部断裂脱屑，表皮细胞间裂隙增多，毛囊口周围表面角化明显等。由此认为薄荷脑的促渗机理是作用于表皮角质层，加速角质层结构变化，破坏角化细胞，造成角质层裂解脱离，促使表皮细胞间隙扩大，有利于药物经表皮细胞间隙透皮扩散。

冰片是龙脑和异龙脑的混合消旋体，有芳香开窍、止痛消炎的功效，能引药由肌表直达腠理。朱氏在离体蛇蜕透皮吸收实验中发现，龙脑增加甲硝唑、氟腺嘧啶的透皮吸收，且存在剂量效应关系。吴氏则发现，冰片可使利福平较易透过小鼠的血脑屏障，进入中枢神经系统，能增加利福平在脑部的药物浓度。

此外，尚有土荆芥子油、当归挥发油、小豆蔻、川芎提取物等具有促透作用的中药促进剂在报道中。

可见，含某一有效成分的透皮吸收剂在一定程度上可以反映该药的经皮特性，但鉴于中药中其他成分或未知成分不可忽视的相互作用与影响，单一成分是不可能完全代替药材，尤其是复方制剂的透皮吸收。因此，在研制中药经皮给药制剂时，对其透皮特性应尽可能以药材提取或全方供试品进行研究;取中药多成分和复方优势来研究中药透皮吸收促进剂，可考虑使组方中某些药物既发挥药效，又能促进其他药物的吸收。

4 展望

中药酒剂发展到现在已经比较成熟，可是在某些方面仍然需要我们继续探索，从查阅的文献中可以看出，中药酒剂在外用透皮给药方面的研究相对较少，尤其是在对顽固性皮肤病的治疗方面稀缺。在研制中药经皮给药制剂时，对其透皮特性应尽可能以药材提取或全方位供试品进行研究;取中药多成分和复方优势，研究中药透皮吸收促进剂，可考虑使组方中某些药物既发挥药效，又能促进其他药物的吸收。

［1］叶青.中药透皮吸收促进剂的研究与发展［J］.中草药，2003，34(2):188－190.

［2］阎姝，石森，李优鑫，等.正交试验法优选芍药苷提取工艺研究［J］.中华中医药杂志，2006，21(5):311－312.

［3］杨瑜，方世平，肖从新.正交试验法优选赤芍的渗漉提取工艺［J］.医药导报，2005，24(5):26.

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［6］吴志敏，孙世君.羚羊丝浸出物分析［J］.时珍国医国药，2002，13(9):4.

［7］刘绍华，覃青云.渗漉法提取两面针活性成分工艺的研究［J］.中草药，2006，37(3):373－375.

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［11］梁岩，尤俊文，杨利侠.中药酒剂温熥治疗急性乳腺炎50例疗效观察［J］.宁夏医学杂志，2005，27(6):421－421.

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