儿童马凡综合征临床特点及误诊分析

叶 陈 克

(温州医学院附属育英儿童医院,浙江 温州 325000)

马凡综合征(MFS)是一种常染色体显性遗传、多系统累及的结缔组织病,发病率为1∶9800[1],心血管、眼睛、骨骼等系统均有特征性表现。外显率呈年龄依赖性,儿童期易误诊或漏诊,随年龄增长临床表现日益突出,故常在成年期才得以诊断。进行性主动脉扩张、主动脉夹层动脉瘤形成或破裂是引起MFS患者死亡的主要原因。本文回顾性分析10例儿童马凡综合征的临床特点和误诊原因,以提高认识,现分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2003年1月～2009年11月本院儿童保健门诊共10例MFS,根据1996年De Paepe等诊断标准[2],男 6例,女4例；年龄∶2岁7个月～15岁10个月,其中7例年龄小于6岁；有MFS家族史者3例。临床症状∶其中3例胸骨畸形患儿均外院被诊断为“维生素D缺乏性佝偻病”而给予大剂量维生素D治疗无效转诊至本院,另4例以“营养不良”来本院就诊。其余均为首次健康体检而就诊。体征∶(1)心血管系统∶5例患儿心前区Ⅱ°～Ⅵ°收缩期杂音；(2)骨骼系统∶所有患儿体型瘦长,7例身高/指距＞1.05；蜘蛛指 10例,腕征(+)(一手的拇指和小指握对侧腕部,拇指小指可重叠,并且重叠超出1cm以上)10例、指征(+)(完全内收的拇指在紧握拳时,拇指端可突出露于手掌尺侧缘外)10例；重度漏斗胸手术治疗后1例,鸡胸6例,脊柱侧弯6例,扁平足4例,关节松弛,过度活动8例,高腭弓3例,特殊面容4例；(3)眼部病变∶全部患儿均有眼部病变,其中双侧晶状体不完全脱位9例,高度近视7例,散光4例,虹膜震颤4例。

1.2 辅助检查 (1)超声心动图检查∶房间隔缺损,二尖瓣、三尖瓣及肺动脉瓣轻度返流2例；主动脉窦增宽2例；(2)双手X线平片∶10例掌骨指数为8.6～8.8；脊柱正侧位片∶6例提示脊柱侧弯,其中5例侧弯超过20°。

1.3 治疗与随访 5例患儿随访1.5～2.5年,余5例均失访。其中眼部病变患儿,均得到相应治疗,2例矫正视力为正常,余3例有不同程度的视力低下；胸骨畸形患儿随访期间尚无加重,但2例脊柱侧弯均有加重；随访期间,心血管系统均无明显改变。

2 讨 论

MFS是由染色体l5q21.2编码的原纤维蛋白1(FBN1)基因缺陷或突变,导致原纤维蛋白合成减少或缺乏[3]。临床表现复杂多样,即使同一家族中的不同患者,表型差异也很大,可能与FBN1基因突变有关[4],病变主要发生于骨骼、心血管和视觉系统,也可累及肺、皮肤、中枢神经系统及硬脑(脊)膜。

2.1 儿童MFS发病隐蔽 本组患儿因“维生素D缺乏性佝偻病”、“营养不良”或“健康体检”而就诊,其中仅3例有MFS家族史,提示儿童发病隐蔽。本组患儿骨骼异常发生率高,如身高/指距＞1.05为7例、患儿腕征和指征均阳性,胸骨畸形7例,脊柱畸形6例,关节松弛、过度活动8例,高腭弓3例,特殊面容4例；眼部病变10例；而心血管特征性病变仅2例,表现为主动脉窦增宽。与国外学者报道幼儿和儿童首次诊断MFS是因心血管以外的表现如眼睛病变、骨骼畸形、特殊面容及畸形,而成年人主要是由心功能不全及升主动脉瘤压迫引起的症状首次就诊[4]。

2.2 儿童心血管系统累及 本组心血管系统体征不突出,超声心动图主要表现为主动脉窦增宽2例,其他如瓣膜的返流均为为非特异性。值得注意的是,MFS患者任何年龄均可发生心血管系统累及,心血管异常的原因为动脉中层坏死,导致血管瘤、主动脉或肺动脉破裂,主动脉扩张导致供血不足,也可出现左房室瓣病变。MFS生存率取决于心血管并发症的严重程度[5],其中主动脉扩张、夹层形成甚至破裂是导致本病死亡的直接原因。MFS患者主动脉扩张呈终身性,儿童和青少年时期发展最快,多数在出现症状后2年内死亡[6]。如何早期诊断本病,预防心血管并发症,成为降低本病死亡率的关键。对患者必要的药物治疗和择期手术能降低严重心血管并发症的发生,延长寿命。本组患儿并未出现显著的心血管并发症,可能随访时间较短,病例数不足有关。因此,建议MFS儿童心血管专科长期随访,定期心脏B超检查,早期发现异常,早期药物及手术干预。

2.3 儿童眼视光系统累及 流行病学调查结果显示,MFS患者中晶状体半脱位的发生率为60.3%～100.0%[7],晶状体脱位由睫状小体松弛所致,并可加重虹膜震额和复视。本组中双侧晶状体不完全脱位达9例。本组电镜扫描结果显示MFS患者晶状体囊袋和悬韧带纤维结构异常,并且部分患者晶状体悬韧带纤维呈进行性病变[7]。发育异常的晶状体悬韧带和半脱位的晶状体常引起严重的屈光不正和视力障碍,本组患儿高度近视7例,散光以及虹膜震颤各4例,且经随访治疗的5例中,有3例存在视力低下。多数MFS患者表现为进行性高度近视和难以矫正的散光,这同结缔组织异常导致巩膜扩张、眼轴延长、出现后巩膜圆锥以及球形和小晶体引起相应的屈光异常有关。儿童眼球正处于不断发育过程中,若屈光异常未得到及时矫正将影响正常视觉发育,导致弱视。目前我国尚未建立儿童常规眼保健项目,并且年幼儿正常的视觉认知尚未形成,语言表达能力有限,无法主动提供视觉异常的主诉,因而眼部异常不易被发现,只有观察仔细的家长或医生怀疑MFS时才有机会获得眼视光系统的检测。

2.4 儿童骨骼系统病变 蜘蛛指(趾)是MFS最显著的特点之一。本组患儿均体型瘦长,四肢细长,蜘蛛指(趾),部分被误诊为营养不良。故对于体型瘦长的患儿并出现其他相关症状,需要高度怀疑为MFS。随着儿童生长发育,MFS骨骼异常也更加明显,如脊柱、胸骨畸形、特殊面容等。与特发性脊柱侧凸不同,MFS患者脊柱侧凸多在婴幼儿期发病,同性别无关。MFS脊柱侧凸的症状主要为侧凸弯曲处的疼痛及肺功能改变引起的活动后气促、气短。本组有6例(60%)出现脊柱侧凸,随访中有2例加重,但尚未出现症状。由于生长突增期是脊柱畸形MFS患儿病变加重的特殊时期,因而需要加强该阶段的随访观察。MFS患者胸骨畸形较常见,与肋软骨的过度生长有关。以男性多发,严重程度各异,一般在幼儿期即可出现,直到青少年时期才被发现[8],许多患者会出现胸腔、胸骨不对称。本组患儿中胸骨畸形达70%(7例),由于随访时间短,尚未发现明显的畸形加重。文献报道约2/3的MFS患者有漏斗胸,本组漏斗胸仅1例。值得注意的是,本组中3例患儿误诊为佝偻病而给予大剂量维生素D治疗。故临床医生需要意识到胸骨畸形可由诸多原因引起,不能把诊断思路仅局限于佝偻病中。MFS患者漏斗胸修复术后易发生愈合延迟,且儿童期手术后复发十分普遍,故建议避免儿童期行漏斗胸修复术[9],待儿童骨骼发育成熟再实施手术,术后加强骨科和胸外科的定期随访和检查,避免骨骼畸形复发。

2.5 MFS儿童的自我保健 MFS患者应避免增加关节压力的活动；运动能增加心率、收缩压和心输出量,但动态运动时,周围血管阻力和舒张压是降低,而静态运动时将升高。故MFS患儿避免高强度的静态运动如举重,建议中低强度的动态运动(如散步、钓鱼、游泳、骑自行车,避免接触性运动以保护主动脉和晶状体[9]。

综上所述,MFS是累及多器官多系统的结缔组织病,需要多学科多中心的合作、监测和治疗。儿童保健科医生需要深刻理解体格测量指标的意义,详细而全面地进行体格检查,及时发现骨骼发育异常,同时加强同其他相关学科的联系,予以早期诊断。适当的生活指导对MFS儿童十分重要,使各种畸形和损害程度降到最低,预防严重并发症的发生,提高生活质量、改善预后,延长生命。

[1]Behrman R E.Nelson Texbook of Pediatric.17th ed.Philadenhia∶W.B.Sauders Company,2004∶2339

[2]De Paepe A,Devereux R B,Dietz H C,et al.Revised diagnostic criteriafor the Marfan syndrome.Am J Med Genet,1996,62∶417

[3]Hollister D W,Godfrey M,Sakai L Y,et al.Marfan S syndrome∶Immunohistologicabnorm alities of the elastin associatedmicrofibrillar fiber system.Med,1990,323(10)∶152

[4]初歌今,张清炯,郭向明.马凡综合征的临床诊断与分子生物学研究进展.中国实用眼科杂志,2002,20(4)∶245

[5]Yazici M,Soydinc S,Davutoglu V,et al.Large ascending aortic aneurysmand severe aortic regurgitation in a 7-year-old child with Marfan syndrome anda review of the literature.Inter J Cardiovas lmag,2004,20∶263

[6]Groenink M,Barbara J M.Severe cardiovascular features of Marran syndrome in childhood∶Just another manifestation or a specific entity?Inter J Cardiovas Imag,2004,211∶269

[7]Maumenee I H.The eye in the Marfan syndrome.Trans AmOphthalmol Soc,1981,79∶684

[8]Adam W,ChandlerM D.李井泉译.WONCA Online电子病例介绍—马凡综合征.中国全科医学,2007,10(9)∶722

[9]Dean JC S.Marfan syndrome∶clinical diagnosis and management.European Journal of Human Genetics,2007,15,724