P-gp在乳腺黏液腺癌中的表达及意义

田阳斌，冯选明

(四川省攀枝花市中心医院:1.乳腺外科;2.病理科 617067)

乳腺黏液腺癌是常见于绝经后妇女的一种浸润性癌，发生率为5%左右。病理上根据其是否含有其他类型乳腺癌成分分成单纯型和混合型。本研究通过检测乳腺黏液腺癌组织中多药耐药相关蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表达，探讨P-gp与乳腺黏液腺癌组织生物学行为及其预后的关系。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集本院1998～2009年手术切除并经病理组织学检查证实为乳腺黏液腺癌的标本41例。全部病例均为女性，发病年龄41～76岁，中位 47.6岁。所有病例术前未接受任何治疗。肿瘤直径1.5～8.4 cm。按照2003年版UICC临床分期:Ⅰ+Ⅱ期32例，Ⅲ+Ⅳ期9例;淋巴结转移阴性 24例，淋巴结转移阳性17例。组织学类型均为乳腺黏液腺癌:单纯型12例，混合型29例。

1.2 试剂与检测方法 鼠抗人P-gp单克隆抗体和SP试剂盒均购于福州迈新生物技术开发公司。检测P-gp在乳腺黏液腺癌组织中的表达均采用免疫组化S P法染色，操作步骤按照试剂盒说明书进行。

1.3 结果判定标准 P-gp以细胞膜或细胞质出现棕黄色颗粒染色为阳性信号，以阳性细胞数大于或等于10%作为阳性判断标准。阳性细胞数10%～25%为弱阳性(+)，26%～50%为中度阳性(++)，50%以上为强阳性(+++)。按Rosen[1]提出乳腺黏液腺癌黏液多量与少量的判断标准:黏液量高于(83.5±14.3)%为多黏液量乳腺黏液腺癌，黏液量低于(68.3±16.6)%为少黏液量乳腺黏液腺癌。

1.4 统计学处理 应用SPSS11.5统计软件进行数据分析，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 P-gp在单纯型和混合型乳腺黏液腺癌中的表达 P-gp在单纯型和混合型乳腺黏液腺癌的表达阳性率分别为25.0%(3/12)和72.4%(21/29)。单纯型乳腺黏液腺癌P-gp表达阳性率明显低于混合型，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 41例乳腺黏液腺癌中黏液量与P-gp表达强度及阳性率的关系

2.2 P-gp表达与乳腺黏液腺癌中黏液量的关系 41例乳腺黏液腺癌中P-gp表达阳性率在黏液量超过85%的多黏液组为40.0%，且表达强度较弱;P-gp表达阳性率在少黏液组中随着黏液量的减少逐渐增加，且表达强度逐渐增强，见表1。P-gp表达的强度及阳性率与乳腺黏液腺癌中黏液量呈负相关(P＜0.05)。

2.3 P-gp表达与乳腺黏液腺癌临床病理特征的关系 P-gp表达阳性率与乳腺黏液腺癌的大小、淋巴结转移情况及临床分期显著相关(P＜0.05)，即肿瘤越大、淋巴结转移越多、临床分期越高，P-gp表达阳性率越高，且表达强度越强;但P-gp表达与肿瘤是否远处转移无关(P＞0.05)，见表2。

表2 41例乳腺黏液腺癌中P-gp表达与临床病理特征的关系

3 讨 论

Rosen[1]认为多黏液量乳腺黏液腺癌组织学类型大部分为单纯型，生存期可达12年以上，少有复发;少黏液量乳腺黏液腺癌组织学类型大部分为混合型，混合成分主要是浸润性导管癌，预后差。

多药耐药(MDRI)是肿瘤细胞应对化疗药物攻击的重要防御机制，它提高了肿瘤细胞的耐药性，使化疗敏感性降低，是肿瘤化疗失败的重要原因之一[2]。MDRI有两种表型，一种是天然性耐药，另一种是获得性耐药。文献报道P-gp参与了乳腺癌组织的天然性耐药，而且与获得性耐药亦有关[3]。P-gp是由MDRI基因编码的跨膜糖蛋白，既能与抗肿瘤药物结合，又具有与ATP结合的位点，通过ATP分解提供能量，将化疗药物泵出细胞外，造成细胞内药物浓度下降，使药物的细胞毒作用降低甚至完全丧失，导致肿瘤细胞产生耐药性，它的过表达是化疗失败的直接原因之一。

Komaki等[4]报道，单纯型乳腺黏液腺癌10年生存率为90.4%，混合型仅为66%，两者预后存在明显差异。本研究发现，单纯型乳腺黏液腺癌P-gp表达阳性率明显低于混合型。乳腺黏液腺癌又可根据黏液的多少分成多黏液组和少黏液组。张廷缪和沈镇宙[5]报道，乳腺黏液腺癌腋淋巴结转移、手术后复发和生存率除与分型有关外，与黏液量多少也有明确相关性:黏液量越多，术后复发和腋淋巴结转移越少，10年生存率也越高。本实验中，P-gp表达阳性率在黏液量超过85%的多黏液组仅为40.0%，且表达强度较弱。单纯型乳腺黏液腺癌的黏液量占整个肿瘤的85%以上，可含有少量导管原位癌成分，少有侵袭行为。混合型乳腺黏液腺癌的预后与是否混合有浸润性导管癌成分及混合量的多少关系密切，其临床特征和生存率相似于浸润性导管癌。混合型乳腺黏液腺癌的黏液量少于单纯型，黏液量越少，混合的浸润性导管癌成分越多。本实验中P-gp表达阳性率在少黏液组中明显高于多黏液组，并随着黏液量的减少逐渐增加，表达强度亦逐渐增强，两者呈负相关。通过新辅助化疗敏感性的测定，P-gp的高表达使乳腺肿瘤缩小比例变小，并与乳腺癌腋淋巴结阳性显著相关[6]。Anan等[7]报道52例单纯型乳腺黏液腺癌淋巴管侵犯和淋巴结受累均为4%，显著低于混合型乳腺黏液腺癌，在直径小于3 cm的单纯型乳腺黏液腺癌中未见淋巴结受累。分析本实验中P-gp表达与乳腺黏液腺癌临床病理特征发现:P-gp在3cm以下肿瘤、淋巴结转移阴性及早期的乳腺黏液腺癌中呈低水平表达，此类肿瘤对化疗敏感，预后较好;而在肿瘤较大、淋巴结转移阳性及晚期乳腺黏液腺癌中呈高表达，此类肿瘤对化疗药物易产生耐药性，导致化疗效果不佳甚至失败。P-gp低表达者包括单纯型和多黏液量混合极少浸润性导管癌成分的混合型乳腺黏液腺癌，P-gp高表达者均为混合型。由此推断，P-gp的低表达是单纯型乳腺黏液腺癌预后良好的原因之一，P-gp的高表达是混合型乳腺黏液腺癌预后较差的主要原因之一，并且P-gp可能成为混合型乳腺黏液腺癌治疗的重要靶点。

[1]Rosen PP.Rosen′s Breast Pathology[M].Third Edition:Lippincott Williams&Wilkins，2009:517.

[2]Motohashi N ，Kurihara T ，Kawase M ，et al.Dyug resistance reversal，antimutagenicity and antiretroviraleffect of phthalimido and chloroethy phenothiazines[J].Anticancer Res，1997，17(5A):3537.

[3]Cheng YC，Chen SC，Su MY，et al.Monitoring the size and response oflocally advaned breastcancers to neoadjucant chemotherapy with serial enhanced MRI[J].Breast Cancer Res Treat，2003，78(1):51.

[4]Komaki K ，Sakamoto G，Sugano H ，et al.Mucinous carcinoma of the breast in Japan[J].Cancer，1988 ，66:989.

[5]张廷缪，沈镇宙.乳腺黏液腺癌的临床病理分析[J].中国癌症杂志，1993，3(1):84.

[6]Akashi Tanaka S，Fukutomi T ，Sato N ，et al.The use of contrast enhanced computed tomography before neoadjuvantchemotherapy to identify patients likely to be treated safely with breast-consering surgury[J].Ann Sury，2004，239(2):238.

[7]Anan K ，Mitsuyama S，Tamac K，et al.Pathological features of mucinous carcinoma of the breast are favourable for breast-concerving therapy[J].Eur J Surg Oncol，2001，27(5):459.