初治涂阳肺结核治愈后近期复发预测模型

伍小英 谭守勇 张晋昕 梁敏青 陈其琛 刘国标温文沛 梁国飞 梁国添 罗少霞

(1.广州市胸科医院 广州 510095;2.中山大学公共卫生学院 广州 510080)

肺结核是全球关注的3大公共卫生问题之一,初治肺结核患者治愈后复发是一项长期困扰结核病防治工作的重点和难点,是结核病难以根本控制的原因之一。监测肺结核近期疗效以满疗程的治愈率为主要指标,远期疗效以复发率为主要指标。通常将停止治疗后2年内的复发称为近期复发[1-3],国内外大部分学者研究报道：肺结核治愈后复发时间为1～2年[4-7]。预测模型在结核病的预防和控制中有很重要的作用,但目前关于肺结核复发临床预测缺乏有效的方法。本文尝试使用logistic回归建立初治涂阳肺结核治愈后近期复发的预测模型,为减少肺结核复发提供科学的循证依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象 根据《广州市结核病病人治疗记录卡》和《广州市结核病病人治疗管理登记卡》(广州市结核病控制办公室提供资料)收集2005年1月1日到2006年12月31日广州市初治涂阳肺结核治愈停药的全部病例共6586例,性别、籍贯不限。注意排除初治涂阴患者、复治患者。采用系统随机抽样的方法,把6586例患者资料依次编号,根据公式K(抽样间距)=N(总体规模)/n(样本规模)=6586/2932(根据预试验计算得出样本量为2932～5864例)=2.246,即每隔2例患者抽 1例,实际抽取3293例。

1.2 研究设计 采用前瞻性追踪研究方法,研究起始时间为患者临床治愈停药的日期,追踪随访观察时间为2年,以研究对象发生肺结核复发为最终结局。

1.3 样本量的确定 预后研究的样本含量大小取决于拟分析预后因素的数目,统计学家的经验认为：发生阳性结局与未发生阳性结局的个体均不小于因素个数的5～10倍[8]。本课题组于2004年对广州市3个结核病防治所2003年1月1日—2004年12月31日初治涂阳肺结核治愈停药的2134例患者进行了预试验。预实验应用历史前瞻性追踪研究方法,研究起始时间为患者临床治愈停药的日期,追踪随访观察时间为2年,以研究对象发生肺结核复发为最终结局。采用整群随机抽样方法,从广州市13个结核病防治所中随机抽取3所结核病防治所。根据《广州市结核病病人治疗记录卡》和《广州市结核病病人治疗管理登记卡》(广州市结核病控制办公室提供资料)收集2003年1月1日—2004年12月31日初治涂阳肺结核治愈停药全部病例共2134例为研究对象,性别、籍贯不限。注意排除初治涂阴患者、复治患者。预实验实际观察患者2027例,其中无复发患者1932例,细菌学复发患者95例,复发率为4.7%,失访患者107例,失访率为5.0%。根据本课题共有25个研究因素、预试验结果显示细菌学复发率为4.7%、失访率控制范围(小于10%),样本量为2932～5864例;实际纳入3293例。

1.4 治愈、复发及相关变量的定义和测量 分别按照《现代结核病学》《结核病现代流行病学》《全国结核病防治工作手册》《广东省结核病控制项目实施工作指南》中的有关规定。

复发：完成治疗的规定疗程,达到治愈标准并停止治疗,患者在2年的随访观察过程中,出现细菌学复发情况,即出现1次痰涂片阳性者,即为细菌学复发患者,可同时出现活动性肺结核临床表现或肺部X线病灶征象。

近期复发：停止治疗后2年内的复发称为近期复发,其后为远期复发。

1.5 实施过程 根据研究目的和影响相关因素设计问卷调查表,内容包括患者基本情况、初治情况和复发情况。初治涂阳肺结核治愈停药患者于停药后每3个月,半年后每6个月(2年内共5次),了解停药后临床症状,进行X线胸片检查和2次痰涂片检查。如患者未及时复查,则通过电话、信访、家访方式督促复查;并要求患者在出现咳嗽、咳痰、咯血、盗汗等症状时,立即进行复查。

1.6 主要观察指标

1.6.1 结局指标肺结核细菌学复发,由痰涂片检查确诊。

1.6.2 影响因素指标

1.6.2.1 临床因素 年龄、性别、初治病情(病变范围、排菌情况、痰菌转阴时间)、用药情况(依从性、药物不良反应)、免疫治疗、耐药情况、合并症、相关检查(PPD 、TB-Ab)、营养状况(LYM、Hb、Alb、BMI)、停药时病灶表现(病灶范围、残留空洞)。

1.6.2.2 社会因素 职业、婚姻、文化水平、经济收入、吸烟、嗜酒 、医疗保障。

1.7 统计方法 全部资料由双人双录入在EpiData建立的数据库,采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。首先根据资料特征及不同变量类型,分别采用t检验、卡方检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon检验对每个变量进行单因素分析,对个别变量进行剂量-反应相关分析,初步发现与复发有关的影响因素。对单因素分析筛选出的变量(P＜0.10)作为自变量,以是否复发为应变量进行logistic回归分析,检验各自变量与复发之间是否存在独立的统计学联系,建立logistic回归模型：logit P=α+β1X1+……βmXm,并对模型进行拟合优度检验和预测效果评价。

表1 logistic回归模型研究因素的赋值方式

表2 logistic多因素回归拟合结果

2 结果

2.1 一般情况

2.1.1 入选的观察患者共3293例,实际观察患者3095例,无复发患者 2952例,复发患者143例,失访患者198例,失访率为6.01%。

2.1.2 细菌学复发率为4.6%,复发时间为(301.8±75.2)d()。

2.2 单因素分析 对无复发组和复发组2组患者的临床因素及社会因素相关变量进行logistic单因素回归分析,结果显示2组患者在年龄、经济收入、主动吸烟、被动吸烟、嗜酒、就诊/确诊延误时间、初治病灶范围、初治空洞及大小、初治痰菌量、合并症(糖尿病)、初治痰菌阴转时间、痰结核菌培养及药物敏感试验、初治药物不良反应、初治不规律用药、初治PPD(结核菌纯蛋白衍生物)、初治血清ATA、初治低白蛋白、停药时病灶情况、停药时残留空洞、初治低体质量指数方面的差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 多因素分析及建立logistic回归模型

2.3.1 根据logistic单因素回归分析结果,筛选出有意义的因素进行 logistic多因素回归分析(采用逐步向前法),建立logistic回归模型。

logistic回归模型线性形式为logit P=-9.546+0.586X1+1.959X6+1.449X10+1.118X15+1.027X16+1.525X18+0.674X22+2.042X23。P表示初治涂阳肺结核治愈后近期复发的概率,X1、X6 、X10、X15、X16、X18、X22、X23分别代表年龄、不规律用药、初治合并糖尿病、初治低白蛋白、初治低体质量指数、停药时残留空洞、经济收入、主动吸烟(赋值方式见表1)。

2.3.2 用Hosmer-Lemeshow方法检验拟合优度,统计量为5.403,P=0.714＞0.20,提示模型拟合良好。logistic多因素回归拟合结果见表2。

2.3.3 根据模型估计概率进行判别归类,评价预测效果 回代法预测总的正确率为93.8%(表3)。交互验证(cross-validation)法预测总的正确率为85.1%(表 4)。

2.3.3.1 灵敏度(sensitivity,Sen) 是指实际复发且被诊断为复发病人的概率,也称为真阳性率(true positive rate,TPR)。本预测模型Sen=130/143=0.909,即真阳性率T PR=0.909,90.9%初治涂阳肺结核治愈后近期复发的患者预测结果为阳性(复发)。其标准误SEsen=Sen(1-Sen)/(A+B)=0.909 (1-0.909)/143=0.0240=2.40%。

表3 logistic回归模型对初治涂阳肺结核治愈后近期复发的回代预测结果(n)

表4 logistic回归模型对初治涂阳肺结核治愈后近期复发的交互验证法预测结果(n)

2.3.3.3 漏诊率β=1-Sen=1-0.909=0.091。

2.3.3.4 误诊率α=1-Spe=1-0.939=0.061,即假阳性率(false positive rate,FPR)为0.061。

2.3.3.5 Youden指数(Youden's Index,YI)也称正确指数,为灵敏度和特异度2者之和减去1。YI=Sen+Spe-1=0.909+0.939-1=0.848

3 讨论

流行病学数学模型在结核病控制中的应用主要有3个方面：即解析结核病流行过程,分析结核病控制中存在的主要问题;对结核病控制策略进行综合评价;对结核病疫情发展趋势进行预测[9]。国内外不同课题组已应用Azuma模型、灰色预测模型、联合递推方程模型、生存分析模型分别建立了肺结核发病率、治愈率的流行病学数学模型,并建立了菌阴肺结核、疑似肺结核住院病人、肺结核诊断的临床预测模型[10-12],但关于肺结核复发的临床预测仍缺乏有效的方法。

近年来logistic模型回归分析广泛应用于医学研究中各个领域,其模型有 2个最主要的用途：(1)用作影响因素分析,求出各协变量对应变量的优势比;(2)作为判别分析方法,来估计各种自变量组合条件下应变量各类别的发生概率,这是一般线性模型难以做到的。

本研究应用logistic模型回归分析从临床因素和社会因素方面较全面地探讨初治涂阳肺结核治愈后近期复发的影响因素,并建立初治涂阳肺结核治愈后近期复发预测模型。该模型既可以探讨影响因素,又可以对初治涂阳肺结核治愈患者进行近期复发的预测。

研究结果显示：年龄、不规律用药、糖尿病、初治低白蛋白、初治低体质量指数、停药时残留空洞、经济收入、主动吸烟是初治涂阳肺结核治愈后近期复发的重要影响因素。其中主动吸烟、初治不规律用药、停药时残留空洞和初治合并糖尿病的OR值高于其他因素OR值,考虑是肺结核复发最主要影响因素。因此,老年肺结核、初治不规律用药、合并糖尿病、初治低白蛋白、初治低体质量指数、停药时残留空洞、经济收入低、主动吸烟患者是减少肺结核近期复发的重点人群。为了减少肺结核近期复发,初治阶段,除正确使用抗结核药物,制定合理的化疗方案 ,遵循“早期、规律、全程、联合 、适量”的化疗原则外,切实实施现代结核病控制策略,根据个体情况,加强营养辅助治疗,提高免疫状况,并加强健康教育,减少不规律用药,提高初治疗效。治愈停药阶段,应继续加强肺结核知识的宣教工作,充分利用社会活动、新闻媒体、网络等多种途径开展健康教育活动,普及肺结核基本知识,倡导健康的生活方式和个人行为;加强控烟宣传;治愈后停药患者应按时定期复查(痰检和X线胸片检查),合并糖尿病患者应长期、稳定、全面地控制血糖。

本研究以logistic回归分析方法建立初治涂阳肺结核治愈后近期复发预测模型：logit P=-9.546+0.586X1+1.959X6+1.449X10+1.118X15+1.027X16+1.525X18+0.674X22+2.042X23,拟合优度检验显示模型可靠,经回代法和cross-validation法评价显示预测效果良好,具有较高的灵敏度、特异度,较低的漏诊率及误诊率。该模型的建立对于减少和预测肺结核复发具有较大的现实意义和实用价值,能为结核病疫情控制给予针对性指导。

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