阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效

王豫徽 赵卿祯 刘保安

慢性乙型肝炎发病的主要原因与乙型肝炎病毒核酸(HBVDNA)持续活跃复制有关，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，在抑制HVDNA的复制、阻止肝病进展控制病情、改善预后等方面效果明确。但随着用药时间的延长，患者发生耐药变异的比例增加，使疗效降低或治疗失败。本研究比较了阿德福韦酯联合拉米夫定或阿德福韦酯单药治疗治疗慢性乙型肝炎患者1年的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2008年6月～2009年12月住院或门诊治疗的拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者46例，所有患者均符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准[1]。男34例，女12例，年龄18～57岁，予以拉米夫定治疗均超过6个月，拉米夫定治疗后HBVDNA由阴转阳，或大于2 log10拷贝/mL，伴ALT 再次升高，(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸YMDD)变异检测阳性，HBeAg(+)，未使用其他抗病毒药物及免疫调节剂，筛除其他肝损害因素。两组患者的年龄、体重、性别、拉米夫定耐药出现的时间长短、基线ALT及基线HBVDNA等方面差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 将46例患者分为联合组和对照组，每组23例。联合组在继续服用拉米夫定(Lamivudine，LAM，葛兰素史克制药有限公司生产)100mg/d的同时，加服阿德福韦酯片(adefovior，ADV，天津药物研究院药业有限责任公司生产)10mg/d口服；对照组19例在拉米夫定和阿德福韦酯联合使用8周后，停用拉米夫定，单用阿德福韦酯10mg/d口服。

1.3 观察指标 于治疗3个月、6个月、12个月检测ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率及肝功能、肾功能、血常规、尿常规等，并观察不良反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0软件分析数据。数据以均数±标准差表示。计数数据行x2检验，组间差异比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组HBVDNA转阴率、ALT复常率及HBeAg转阴率比较[(n)%]

2 结果

2.1 两组HBVDNA转阴率、ALT复常率及HBeAg转阴率比较 在治疗3个月、6个月时联合组HBVDNA 转阴率、ALT 复常率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；至12个月时两组差异无统计学意义(P＞0.05)。两组不同时点HBeAg 转阴率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 不良反应 联合组组无任何不良反应；对照组组1例患者出现恶心、头痛，给予对症治疗后，症状消失，无因不良反应停止治疗；肾功能检测均未出现血肌酐异常患者。

3 讨论

阿德福韦酯是单磷酸腺苷类似物在人体内被磷酸化为二磷酸盐，二磷酸阿德福韦的结构与HBV多聚酶的天然底物(脱氧腺苷三磷酸)非常相似，其通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，来抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶的活性，并进入复制中的HBV DNA内，终止病毒DNA链延伸，从而抑制病毒复制[2]。由于其作用于DNA多聚酶的不同靶点，抗病毒作用位点不同于拉米夫定，因此阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药性[3]，为治疗LAM耐药慢性乙型肝炎患者提供了新的选择。

本研究结果显示，在治疗3个月、6个月时联合组HBVDNA转阴率、ALT复常率为明显高于对照组，差异有统计学意义。而HBeAg转阴率两组差异无统计学意义。提示对使用拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者无论是拉米夫定、阿德福韦酯联合还是阿德福韦酯单药治疗均有很好疗效，治疗3个月联合组起效快，明显优于单一用药组，随着病程延长，两组疗效逐渐接近，但仍有差异，与有关报道一致[4]。

本研究两组疗效不同，可能是因为单用阿德福韦酯可以使乙肝病毒的耐药株得到抑制，但对野生株作用较弱，因此，野生株已成为慢乙肝患者体内的优势株。联合用药即可抑制拉米夫定耐药突变株复制，又对野毒株有较好的疗效[5]。另外，阿德福韦酯单药抑制乙肝病毒复制的力度较弱，HBVDNA高水平复制的YMDD变异的HBeAg(+)患者易出现阿德福韦酯原发性不敏感[6]，拉米夫定耐药患者一旦停用拉米夫定，野生病毒株可迅速复制，引起肝炎急性发作，甚至急剧加重。由于阿德福韦酯起效时间长，直接停用拉米夫定而改用阿德福韦酯治疗，并不一定能及时阻止病毒复制和肝炎发作。也提示阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗对拉米夫定耐药病例更具优势。本研究单用阿德福韦酯组有3例患者治疗过程中出现生化学应答及HBV DNA下降到PCR法检测不出后又出现病毒学及生化学突破，联合组未出现阿德福韦酯耐药，故拉米夫定与阿德福韦酯长期联合应用不仅可以提高生化学及病毒学疗效，而且可减少病毒突破及生化反弹，减少耐药性的发生。

总之，初期阿德福韦酯与拉米夫联合治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者的效果优于阿德福韦酯单药治疗，长期联合应用可预防病毒学和临床学突破，但对于ALT复常率、HBV DNA阴转率以及肾脏损害等方面缺乏长期疗效的数据，尚待进一步研究。

[1]中华医学会肝病学分会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志,2005,13(12):881.

[2]Hadziyannis SJ,Papaptheodoridis GV.Adefovir dipiuoxil in the treatment of chronic hepatitis B vius infection.Expert Rev Antiinfect Ther,2004,2(3):475-483.

[3]Chen CJ,Yang HI,Su J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J].JAMA,2006,295(1):65-73.

[4]Peters MG,Hann H,Martin P,et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamirudine in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2004,126(1):91-101.

[5]杨璞叶,刘山红,冯彪.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者疗效观察[J].第四军医大学学报,2008,29(2):155-157.

[6]于乐成,陈成伟,姚光弼.乙型肝炎的处理:NIH临床研讨会介绍[J].肝脏,2007,12(3):215.