重组人粒细胞集落刺激因子治疗急性脑梗死74例疗效观察

杜平,张家伟,王海军,王铁岩

急性脑梗死的病死率及致残率很高,给社会和患者家庭带来沉重负担。目前,传统的常规治疗方法对修复或逆转已坏死的脑组织和促进神经细胞再生及其功能恢复收效甚微。近年研究发现,成年大脑仍能生成神经元[1-2],内源性干细胞亦可促进神经元的生成[3]。骨髓干细胞是一种内源性干细胞,具有自我更新和多向分化的能力[4]。当脏器损伤发生后,骨髓会迅速动员多种干细胞迁移至病变处,产生自然的代偿性修复,骨髓干细胞可以分化出神经细胞、神经胶质细胞等脑组织内存在的几乎所有主要细胞[5]。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)是目前临床常用的骨髓干细胞动员治疗药物。G-CSF在动员骨髓干细胞治疗急性心肌梗死的动物实验和临床研究方面已初显成效[6]。本研究旨在观察G-CSF对急性脑梗死的治疗效果。

1 资料和方法

1.1 病例选择 2008年1月～2009年1月本院74例急性脑梗死住院患者,分为两组:①对照组:37例,其中男性19例,女性18例;年龄41～66岁,平均年龄(53.35±14.34)岁;病程4～72 h;中国卒中量表(Chinese Stroke Scale,CSS)评分(32.34±0.81)分;②治疗组:37例,其中男性 21例,女性16例;年龄 44～68岁,平均年龄(57.42±12.19)岁;病程4～72 h;CSS评分(32.06±0.76)分。两组患者均经头颅CT或MRI检查明确诊断,显示病灶涉及2个脑叶以上或者2个以上病灶(梗死灶直径＜1.5 cm)。纳入标准:①急性脑梗死患者,各项生命体征基本平稳,无严重并发症;②CSS评分16分以上;③患者家属签署知情同意书。排除标准:①药物过敏者;②严重心、肺、肝、肾和血液系统疾病者;③严重精神障碍者;④难以随访者。

两组在年龄、性别、CSS评分、病程等方面无显著性差异(P＞0.05)。

本临床研究严格遵守伦理学准则,并得到齐齐哈尔医学院伦理委员会的批准。

1.2 方法 两组均给予脱水、调控血压、防止血小板聚集和改善脑供血等常规药物治疗。治疗组在此基础上同时给予重组人G-CSF(rhG-CSF,厦门特宝生物工程股份有限公司生产,批号 20071124)300 μ g,皮下注射,1次/d,连用5 d。

1.3 疗效评定 分别在治疗前和治疗后3个月对所有患者进行CSS评分:0～15分为轻度神经功能缺损,16～30分为中度缺损,31～45分为重度缺损。

1.4 安全性评估 观察rhG-CSF治疗期间的不良反应:治疗期间每日观察血常规,如白细胞计数＜4×109/L,连续使用5 d,如≥4×109/L,可隔日注射,共 5次。同时观察肝肾功能。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理,计量资料以(±s)表示,治疗前后比较及组间比较采用t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

有3例脱落病例,其中治疗组1例,对照组2例。经统计学检验,对统计结果不产生影响。

2.1 CSS评分比较 与治疗前相比,治疗3个月后两组CSS评分均改善(P＜0.05);与对照组相比,治疗组CSS评分改善优于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后CSS评分比较

2.2 不良反应 治疗组治疗1 d后,白细胞计数明显增高(18.5×109/L～62.58×109/L),其中中性粒细胞计数和粒细胞比例增高明显,而红细胞和血小板计数无明显改变。有1例患者出现低热(37.8℃),2例出现轻微腿痛,其余患者均无明显不良反应发生。

3 讨论

寻找恢复神经功能的途径一直是脑梗死研究的热点。越来越多的证据表明,胚胎脑和成熟脑中存在自我更新和多种分化潜能的神经干细胞[7]。因此,许多研究集中在诱导神经干细胞增殖促进神经功能恢复方面。但是,由于脑内源性神经干细胞产生的自身修复能力有限,神经干细胞的移植又因异源、排斥等原因限制了它的应用。

骨髓干细胞包括造血干细胞(HSC)和骨髓基质干细胞(BM-SCs)或称骨髓间充质细胞(MSC),是多潜能的干细胞,能无限分化和增殖,可定向转化或横向分化,发育为各种类型的细胞,还可跨越胚层界限,分化为内胚层的干细胞和外胚层的神经元、神经胶质细胞[8]。G-CSF是体内一种重要的造血调节因子,具有动员造血干细胞、骨髓基质干细胞、内皮细胞的能力。近年来,G-CSF动员骨髓干细胞治疗急性心肌梗死的动物实验和临床研究已经取得初步成效[6]。

Schabitz等利用大鼠脑缺血模型静脉注射GCSF,通过对比脑梗死体积首先证明G-CSF的神经保护作用[8]。Gibson等通过脐下注射G-CSF的大鼠脑梗死模型证明G-CSF有减少梗死体积和改善缺血后的神经功能[9]。有研究表明,G-CSF可动员骨髓造血干细胞(HSCs)到外周血中,增加外周血HSCs数量,促进其向损伤组织趋化,继而分化为新生神经细胞及血管内皮细胞,发挥脑保护作用[10]。

本研究结果显示,治疗组CSS评分改善优于对照组,说明G-CSF有利于促进神经功能的恢复。同时,治疗组没有明显的不良反应。所以,rhG-CSF治疗脑梗死有很好的疗效,并且用药上是安全的。

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