婴儿痉挛症的药学监护要点

兰瑛，郭远超，张伶俐#（1.成都市第三人民医院，成都市610031；.四川大学华西第二医院，成都市610041）

婴儿痉挛症（Infantile spasm，IS），又称West综合征，为一种特殊的癫痫性脑病。对于IS的治疗，目前国内、外已形成了多种治疗方案，包括药物、手术、饮食治疗等。饮食治疗主要作为辅助手段，如生酮饮食、特殊饮食，但往往由于口感较差，影响患儿治疗顺应性，同时由于此种食物缺乏蛋白质等营养物质，对患儿的生长发育不利，目前临床很少使用。外科手术治疗及迷走神经刺激术在部分案例中有报道，但效果不佳。因此，临床仍以药物治疗为首选。面对婴儿这个特殊患病群体、IS治疗的复杂性以及治疗药物所带来的潜在不良反应，临床药师在患儿的长期药物治疗中能为安全、有效、经济地使用药物发挥作用。笔者在深入临床后，根据对临床实践经验及文献资料的总结，提炼出以下药学监护要点，以期为临床药师提供参考。

1 药物选择及推荐意见

国内、外治疗IS的主要药品为：（1）促皮质激素（ACTH）及其它激素；（2）抗癫痫药：如丙戊酸、氯硝西泮、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、氨己烯酸、左乙拉西坦等；（3）其它药：大剂量维生素B6、大剂量免疫球蛋白（IVIG）等。对于药物的选择，国内、外形成了多个推荐意见，然而并未得出统一的药物治疗方案。除日本外，类固醇或氨己烯酸作为IS的一线用药，特别后者对于IS合并结节性硬化患儿疗效更佳。关于IS药物治疗的推荐意见见表1。

2 对IS患儿住院期间的药学监护要点

针对IS治疗的复杂性及主要治疗药物的特点，分述临床药师工作要点如下：

2.1 ACTH

剂量及疗程的选择：国内、外目前没有统一的标准，有研究显示高剂量ACTH与低剂量ACTH在控制癫痫发作上无显著性差异。目前我国多采用小剂量治疗，为25～50 IU·d－1，静滴共10～14 d。

对不良反应的药学监护：虽然ACTH治疗IS显效快，疗效较好，但引起不良反应发生率也较高。①长期使用ACTH会引起高血压等不良反应，因此用药期间应监测血压变化，必要时给予抗高血压药，如卡托普利；②持续静脉滴注ACTH可能会引起心率减慢，应在滴注期间监测患儿心率；③ACTH可引起可逆性脑皱缩，嘱咐患儿家长不宜过分担心，症状将于停药1～4月后自行消失，必要时可行头颅CT检查以了解药品不良反应发生情况；④ACTH可抑制机体免疫功能，诱发和加重各种感染，因此需加强患儿在用药期间的感染预防，临床药师可为患儿是否预防性应用抗生素及如何应用提供专业意见；⑤ACTH可引起过敏反应，常见的为皮疹、血管神经性水肿，在用药后期仍可发生，应嘱咐护理人员每日观察患儿皮肤状况；⑥ACTH易引起血钾紊乱，必要时嘱咐医师定期复查患儿血电解质。

对用药注意事项的药学监护：①制定医嘱前提示医师先进行结核菌素试验（PPD皮试）及胸片检查，以排除结核病；②对于注射用无菌粉末的ACTH，嘱咐护士在ACTH液体配制时不宜用氯化钠注射液溶解或加入氯化钠注射液中静滴，以免产生液体混浊；③ACTH静滴时间应维持在8 h左右，以使肾上腺皮质达到最大兴奋。由此带来的不便可对患儿家属进行解释及强调此做法的重要性；④ACTH停用时应注意，突然撤药可引起垂体功能减退，应逐渐减量至停药。

表1 关于IS药物治疗的推荐意见Tab 1 Recommendations for pharmacotherapy of infantile spasm

2.2 氯硝西泮

剂量选择及疗程选择：通常从小剂量0.01～0.03 mg·kg－1开始，分 2～3次口服，逐渐增加到每日0.1～0.2 mg·kg－1。但氯硝西泮可增加支气管和鼻咽部分泌物，患儿在不易将分泌物排出的情况下，易引起肺炎和高热。同时由于幼儿中枢神经系统对本药异常敏感，容易出现嗜睡、肌力减退等不良反应，不利于患儿运动发育。因此，临床药师建议在其它药可选的情况下不宜长期使用该药，仅将其用于急性期症状控制。

2.3 丙戊酸

剂量与疗程的选择：通常30～100 mg·kg－1·d－1，从小剂量开始逐渐加量。疗程视病情而定，需长期规律用药。

对不良反应的药学监护：丙戊酸最重要的不良反应为肝功能损害，尤其易发生于3岁以下的儿童及患先天性代谢疾病、变性疾病、脑器质性疾病和严重的癫痫伴有精神发育迟滞的患者。因此，丙戊酸是否适用于IS患儿值得探讨，尤其在其它药可选的情况下，不建议使用。若需使用，应密切监测肝功能。

2.4 托吡酯

在国外多用于难治性IS治疗，其症状消失百分比为18%～45%[6]。

剂量与疗程的选择：常用起始剂量为0.5～1 mg·kg－1·d－1，4～7 d增加1次剂量，通常用3～6 mg·kg－1·d－1，少数需要用至10～20 mg·kg－1·d－1。通常需要长期用药。

对不良反应的药学监护：①食欲降低、体质量下降：建议医师同时给予B族维生素以促进食欲；②嗜睡：与氯硝西泮合用时，嗜睡症状更为明显，因此建议尽量避免托吡酯与氯硝西泮等中枢抑制剂合用；③少汗、低热：易发生于夏季，嘱咐家长尽量保持患儿在凉爽的环境中生活，如果症状持续出现应立即就医，并考虑换用其它抗癫痫药；④肾结石：嘱咐家长应保持患儿足够的饮水量，以减少肾结石发生的风险；⑤建议使用托吡酯前进行肝、肾功能检查并定期复查。

2.5 拉莫三嗪

拉莫三嗪1991年上市，通常用于难治性癫痫的添加治疗，对治疗IS的报道较少。Mikati MA等[7]报道拉莫三嗪治疗IS具有较好的疗效性及耐受性。但拉莫三嗪存在引起致死性皮疹的可能，特别是儿童较成人更易发生。因此，临床药师建议，在拉莫三嗪使用时应注意从低剂量开始，缓慢加量，密切观察有无皮疹发生，一旦出现应立即停药并就医。

2.6 左乙拉西坦

左乙拉西坦于2007年3月在中国上市，虽目前对其治疗IS的报道较少，但在疗效及安全性上已具有较大优势。由于左乙拉西坦价格较昂贵，制约了其在临床的广泛应用。

剂量与疗程的选择：起始剂量10 mg·kg－1·d－1，分2次服用，每周添加10 mg·kg－1·d－1至最小有效量，最大剂量40 mg·kg－1·d－1。疗程根据各患儿脑电图恢复情况而定，需要长期用药。常见不良反应多为嗜睡、食欲降低等。

3 关于IS患儿出院前用药教育要点

首先，嘱咐家长科学喂养，注意避免患儿感冒，因感冒可成为痉挛发作的诱因或加重发作程度。其次，患儿在使用抗癫痫药时应注意：（1）若需调整药物剂量时，应遵从医师医嘱逐渐递加/递减，不得擅自改变剂量。任意减量或突然停药可诱发痉挛发作；（2）用药期间注意观察是否有药品不良反应发生，如出现应及时就医；（3）抗癫痫治疗为长期的过程，应定期随访及复查脑电图以判断是否具备停药指征。

4 讨论

由于ACTH价格相对较高，泼尼松或氢化可的松等肾上腺皮质激素使用较多。有研究显示高剂量口服类固醇的症状消失率为67%～76%，而低剂量为29%～39%。加奈索酮为一种新型的“神经类固醇”，美国一项多中心试验已对其治疗IS进行了考察，目前该药正处于临床Ⅲ期试验阶段[6]。氨己烯酸、唑尼沙胺虽未在我国上市，但国外使用的成功经验将为我国IS的治疗提供新的路径。

婴儿的神经系统尚未发育完全，若长时间的大脑异常放电及痉挛抽搐将对IS患儿的生长发育造成不利影响。同时，婴儿的肝肾功能发育不全，长期使用抗癫痫药是否安全受到家长及社会的广泛关注。因此，临床药师参与IS患儿治疗过程，应将重点放在控制患儿症状及防治药品不良反应上。

临床药师为临床提供治疗方案时，还应注意超说明书用药的问题。目前抗癫痫药在婴儿人群中的临床研究数据缺乏，说明书中规定的药品使用年限多不包括婴儿，如使用左乙拉西坦的年龄限制为4岁以上，托吡酯及拉莫三嗪为2岁以上，因此这些药品用于IS治疗的安全性仍需今后的研究证明。

[1]Wheless JW，Clarke DF，Arzimanoglou A，et al.Treatment of pediatric epilepsy：European expert opinion[J].Epileptic Disord，2007，9（4）：353.

[2]Wheless JW，Clarke DF，Carpenter D.Treatment of Pediatric Epilepsy：Expert Opinion[J].J Child Neurol，2005，20（Suppl 1）：1.

[3]Tsuji T，Okumura A，Ozawa H，et al.Current Treatment of West Syndrome in Japan[J].J Child Neurol，2007，22（2）：560.

[4]Hancock EC，Osborne JP，Edwards SW.Treatment of Infantile spasms[M/CD].Cochrane Library，2009，Issue 4.

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[6]Kossoff EH.Infantile spasms[J].Neurologist，2010，16（2）：69.

[7]Mikati MA，Fayad M，Koleilat M，et al.Efficacy，tolerability，and kinetics of lamotrigine in infants[J].The Journal of Pediatrics，2002，141（1）：31.