局部注射A型肉毒杆菌毒素治疗贲门失弛缓症临床疗效观察

米丽，张忠兵，吴广通，张夏华（.上海武警总队医院，上海市2003；2.上海长征医院消化内科，上海市 200003）

肉毒杆菌毒素是梭状芽胞肉毒杆菌产生的一种外毒素，可分为A、B、C、D、E、F、G 7型。A型肉毒杆菌毒素（Botulinum toxin type A，BTA）由1条重链和1条轻链组成，重链具有与胆碱能神经末梢肌肉接头上受体相结合的功能，使整个毒素进入到神经末梢的突触，轻链进入突触胞质，与胆碱能神经末稍突触前膜的突触相关蛋白-25（SNAP-25）结合，导致乙酰胆碱释放减少，使局部肌肉松弛，肌肉痉挛得到缓解。BTA已在神经、眼科、五官、消化、美容、康复等领域得到应用，并取得较好疗效[1～4]。原发性贲门失弛缓症（Primary achalasia，PA）是由于调节下食管括约肌（Low esophageal sphincter，LES）松弛的抑制性神经受到不明原因的破坏，导致一氧化氮（NO）等抑制性神经介质释放减少，乙酰胆碱相对或绝对增多，引起LES持续性收缩，使食物不能顺利到达胃内，引起吞咽困难、胸骨后疼痛、餐后反食、夜间呛咳等临床症状。目前没有特效的治疗方法。近10年来笔者对248例PA患者在内镜下局部注射BTA治疗，取得较满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1998年3月～2009年2月，根据临床症状、食管测压、上消化道钡餐和胃镜检查确诊为PA患者248例，其中住院患者32例，门诊患者216例（除2例来自上海武警总队医院外，其余均来自上海长征医院）；男性112例，女性136例；年龄14～75岁，平均47.6岁；病程最短20 d，最长30年，平均6.7年。大部分患者曾接受过口服药物治疗无明显疗效。11例假性贲门失弛缓症（Pseudo achalasia，SA）患者具有吞咽困难、胸骨后疼痛、餐后反食、夜间呛咳等临床症状，部分患者在外院经食管测压、上消化道钡餐和胃镜等检查诊断贲门失弛缓症介绍来本院进行治疗。其中，男性5例，女性6例；年龄48～76岁，平均58.3岁；病史最短者1.5个月，最长者10.7个月，平均3.9个月；原发病为胃癌术后转移3例，淋巴瘤2例，LES平滑肌瘤2例，反流性食管炎后疤痕2例，肺癌1例，原因不明良性狭窄1例。

1.2 治疗方法

患者无渣流食3 d，治疗前12 h禁饮食。胃镜下抽净食管内的残余食物和潴留液，必要时用清水冲洗。BTA由兰州生物制品研究所生产，100 IU/支，－20℃低温保存。使用前将1支冻干BTA用5 mL生理盐水稀释，选用硬化剂注射针（针尖长度为0.4～0.5 cm），于齿状线上方约0.5～1 cm（如果齿状线不清，可选择食管下端的痉挛部位）尽可能垂直于黏膜面刺入注射针，并适当加压，以保证BTA注入肌层，分别于3点、6点、9点和12点各注射20 IU（1 mL），注射器里剩余药液根据推注时压力的大小补加注射（如果推注时压力过小，提示注射针头可能只进入固有层，未进入肌层）。退镜前，将镜头置于LES痉挛部位，调节前后和左右角度钮使BTA药液在食管四周肌层均匀分布。术后禁饮食4 h，然后进温凉流食，次日即可进普食。

1.3 疗效判断

根据Pasricha的评分标准[5]，吞咽困难、反胃、夜间呛咳和胸痛分别偶尔发作为1分，每天发作为2分，每餐发作为3分。治疗后总分减少1～3分者有效，4～6分者显效，7～12分者特效。总有效率＝（有效例数+显效例数+特效例数）/总病例数×100%。

1.4 统计学方法

临床症状缓解总有效率的有关数据均用卡方检验。

2 结果

2.1 临床症状缓解情况

治疗1周临床症状缓解情况见表1。

BTA注射有效的患者在注射后6～12 h即可出现临床症状的改善。从表1可以看出，PA患者BTA注射1周后，所有患者均有显著临床症状的改善；11例SA患者中仅2例的临床症状稍有改善。

表1 治疗1周临床症状缓解情况Tab 1 The states quo of clinical symptom relief after 1 week of treatment

2.2 随访情况

PA患者临床症状缓解情况随访见表2。

表2 临床症状缓解情况随访表Tab 2 Follow-up forms designed for clinical symptom relief

从表2看出，治疗1、3、6个月后的PA中，临床症状缓解总有效率分别达到91.5%、87.2%、77.0%；但1、3、5、10年随访中，总有效率分别为51.1%、56.3%、49.0%、44.1%，长期疗效显著低于短期疗效（P＜0.01）。

2.3 不良反应

治疗后注射部位可出现渗血，用镜身压迫即可止血；注射过浅引起黏膜局限性隆起，用镜身压迫即可消失；有53例患者（20.46%）注射后出现胸骨后或剑突下隐痛不适，一般在24 h内消失，不需特殊处理；259例患者共注射306次BTX，未发生其他不适反应及过敏等并发症。

3 讨论

正常人LES的收缩与舒张由食管壁神经释放乙酰胆碱的兴奋性神经元和释放NO等的抑制性神经元共同调节，使LES压力维持在10～20 mmHg（如果以胃内10 mmHg压力为零标准，则LES压力为10 mmHg）。近年的研究表明，贲门失弛缓症是释放NO的抑制性神经元被破坏，导致乙酰胆碱释放相对或绝对增加，引起LES痉挛，压力增高。BTA能在LES的胆碱能运动神经末梢突触前膜部位抑制乙酰胆碱的释放，突触后的效应器肌肉缺乏乙酰胆碱的介导，使LES失去收缩或痉挛的功能，这是BTA治疗贲门失弛缓症的理论基础。本研究结果发现，BTA治疗后，248例PA患者的吞咽困难、反胃、夜间呛咳和胸痛等临床症状均有不同程度缓解，1周治疗的总有效率达100.0%。11例SA患者虽然具有贲门失弛缓症的临床症状，但BTA局部注射治疗后临床症状未见明显缓解，说明这些患者贲门部位的狭窄和LES的压力升高不是由于LES的痉挛引起，而是因为LES受压迫或本身病变引起器质性狭窄。提示BTA局部注射可作为临床鉴别PA和SA的有效方法之一[6]。

从表2可以看出，BTA治疗6个月左右的疗效较好，1年后大部分患者因症状复发再次注射或改用气囊扩张，支架植入和手术等治疗。此结果与国内外报道相似[7]。有人研究发现，注射肉毒毒素后除了引起抑制乙酰胆碱的释放外，还可引起神经末梢突触发芽，一般经过一段时间（3～6个月）后，芽生的神经末梢突触具有释放乙酰胆碱的功能，并通过神经-肌肉的传导，恢复LES的收缩功能甚至又出现痉挛状态。这可以解释为什么BTA注射治疗1年后大部分贲门失弛缓症患者出现复发的原因。笔者对部分患者重复注射BTA，临床症状仍能得到缓解。

本研究结果证实，BTA局部注射是治疗贲门失弛缓症有效方法之一，且无明显毒副作用，也未发现严重的并发症，仅国外有1例纵膈炎报道[8]。因此，术前应告知患者并办理好签字等手续。BTA局部注射操作比较简单，在门诊即可进行，可以重复注射，特别对疾病早期、年龄较大或因其他疾病等不宜做扩张、支架植入和外科手术的贲门失弛缓症患者是一种值得推广的有效治疗方法。

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