表柔比星联合奥沙利铂、多西他赛治疗晚期胃癌的临床研究

姜 妮，周 蕾，张红梅，刘福全(北京世纪坛医院肿瘤内科，北京市 100038)

胃癌在世界范围恶性肿瘤发病率中居第4位，在肿瘤相关死因中列第2位。胃癌患者多数就诊时已属晚期，往往不能手术。相对于支持治疗，系统的化疗可以改善生存，提高生活质量，然而化疗后的患者中位疾病进展时间(TTP)只有4～5个月而总体生存(OS)只有7～9个月[1]。目前尚没有标准方案治疗晚期胃癌。近年来，新药的研究与新的联合化疗方案已成为研究的热点，而多西他赛为基础的化疗方案可能是近二十年来胃癌治疗的最重要进展[2]。现将我院肿瘤内科采用EOD方案(表柔比星联合奥沙利铂、多西他赛)一线治疗26例晚期胃癌患者的结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例采自我科自2005年11月～2008年11月收治的晚期胃癌患者。全组共26例胃癌患者，其中男性19例，女性7例，年龄34～67岁，中位年龄53岁。所有病例均经病理学检查证实为腺癌。转移部位:肝转移18例，肺转移4例，腹腔淋巴结转移7例，锁骨上淋巴结转移4例，盆腔转移3例;其中单一部位转移10例，2个以上部位转移16例。

1.2 病例入选标准

(1)胃癌术后复发、转移或不能手术的晚期患者;(2)病理组织学证实为胃腺癌;(3)具有可测量或可评价病灶;(4)年龄≤70岁;(5)血象、肝肾功能正常;(6)无脑转移及心功能不全;(7)预计生存期≥3个月;(8)EOG评分≤2分。

1.3 治疗方法

表柔比星50 mg·(m2)－1，静脉注射，第1天;多西他赛30 mg·(m2)－1，静脉滴注 1小时，第1天，第 8天;奥沙利铂 85 mg·(m2)－1，静脉滴注2小时，第1天，每21天重复。多西他赛用药前l天，口服地塞米松8 mg，每12小时1次，连用3天;化疗前常规给予格拉司琼止吐治疗。至少完成2个周期化疗，2个周期后评价疗效。

如果化疗后患者中性粒细胞计数 <1.5×109·L－1，血小板<100×109·L－1，则延迟化疗(不超过2周);如出现Ⅲ级以上的胃炎或黏膜炎，表柔比星减量25%;如出现Ⅱ级以上神经毒性和Ⅲ级黏膜炎，奥沙利铂减量25%;如出现Ⅲ级以上或发热性中性粒细胞减少，持续超过7天，或Ⅲ级以上黏膜炎或胃炎，多西他赛减量25%。出现Ⅲ级以上骨髓抑制，给予粒细胞集落刺激因子支持。如出现不可耐受毒性、治疗推迟超过2周、疾病进展或患者拒绝，则终止治疗。

1.4 观察指标及随访

每2个周期评价疗效，按实体瘤治疗疗效评价标准(REcIsT标准)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。客观有效率(RR)=(CR+PR)/可评价病例数×100%，疾病控制率(DC)=(CR+PR+SD)/可评价病例数×100%。根据美国国立癌症研究所新药毒副反应判定标准(CTC NCIv3.0版)评定患者化疗不良反应。

1.5 统计分析方法

应用SPSS13.0统计软件进行统计，Kaplan－Meier法计算TTP。

2 结果

2.1 疗效

26例患者共接受148个周期的化疗，最少接受2周期化疗，最长8周期，中位5周期。全部患者均可评价疗效。26例患者中 CR 2例(7.69%)，PR 10例(38.46%)，SD 9例(34.15%)，PD 5例(19.23%)，RR 46.15%，DC 80.30%。12个月内所有病例疾病进展，中位 TTP 6.1个月，1年生存率50%。

2.2 不良反应

多数患者在多西他赛结束使用后2～4天出现骨髓抑制，这也是观察到的最严重的不良反应。分别有23.08%和11.54%的患者出现了Ⅲ和Ⅳ级粒细胞减少，3.85%的患者出现了发热性的中性粒细胞减少。3.85%的患者出现Ⅲ级血小板减减少，11.54%的患者出现Ⅲ级贫血。38.46%的患者出现轻微的一过性的神经损害，3.85%的患者出现Ⅲ级的神经损害。34.61%的患者出现Ⅰ或Ⅱ度的恶心或呕吐，1例患者较重(3.85%)。7.69%的患者出现Ⅰ级腹泻。未观察到心脏毒性及治疗相关性死亡，详见表1。

表1 EOD方案治疗26例晚期胃癌患者的毒副反应Tab 1 Side effects of EOD regimen in 26 patients with advanced gastric cancer

3 讨论

在我国，近40%的胃癌患者不能手术，且近50%的患者根治术后出现复发、转移[3]。20世纪80年代FAM(氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素)一度成为晚期胃癌的标准化疗方案。10年后表柔比星代替多柔比星组成了ECF方案，因其疗效肯定而被许多临床研究作为化疗的对照方案。但这些传统的方案副作用大，缓解期短。近年来，出现了紫杉类、奥沙利铂、CPT－11、卡培他滨等新药，单药有效率超过20%，这给联合化疗方案带来了更多选择。

多西他赛是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药，主要通过阻断细胞微管解聚及正常重组，使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在G2/M期，从而发挥抗肿瘤作用。多西他赛比紫杉醇有更强的微管亲和力及更长的细胞内作用时间，因此抗肿瘤作用更强。研究表明多西他赛单药有效率为17%～24%。许多含有该药的联合方案用来治疗晚期胃癌取得了较好疗效。Van Cutsem等[4]进行了目前为止最大的Ⅲ期临床研究，含有多西他赛的DCF化疗方案(多西他赛联合顺铂、氟尿嘧啶)明显提高了晚期胃癌的患者疗效和生存，已推荐用于晚期胃癌的一线治疗。

虽然包含多西他赛的联合方案治疗晚期胃癌取得了较好疗效，但几乎所有的方案都出现了严重的骨髓抑制。两项使用DCF方案治疗晚期胃癌患者的研究中，3～4级的中性粒细胞减少分别高达 81%[4]和 76%[5]，另一项研究中接受 ECD[6]方案治疗的晚期胃癌患者出现3～4级的中性粒细胞减少为46%，使含多西他赛的联合方案的应用受到限制。

为减少含多西他赛方案的限制性毒性，我们选择了奥沙利铂作为其联合用药。奥沙利铂是第3代铂类化疗药，与顺铂相比，奥沙利铂有更强的细胞毒作用、更广谱的抗癌活性和更低的毒副作用。其骨髓抑制轻，虽然有神经毒性，但多可逆，且无肾毒性，胃肠道反应小[7～9]。表柔比星和多西他赛联合治疗胃癌有协同作用[10]。因此，我们选择了上述3药组成了EOD方案。

基于有研究表明多西他赛每周方案与3周方案比较，每周方案组的疗效不减而血液学毒性明显降低[11]，我们将多西他赛进行周剂量给药。我们采用了EOD方案一线治疗了26名晚期胃癌患者，总有效率为46.15%，中位TTP 6.1个月，好于 DCF[4]方案，与 ECD[6]方案(表柔比星、多西他赛联合顺铂)相似。EOD方案主要的毒副反应也是骨髓抑制，但3～4级的中性粒细胞减少仅为34.66%，明显少于已报道的DCF方案和ECD方案，且恶心、呕吐等胃肠道反应也相对减少，化疗副反应可以耐受。这可能与奥沙利铂取代了顺铂以及多西他赛周剂量给药有关。

DCF、ECF、ECX、EOF 和 EOX(E:表柔比星，C:顺铂，F:氟尿嘧啶，O:奥沙利铂，X:卡配他滨)是目前国际推荐的治疗晚期胃癌的化疗方案。在Cunningham等[7]的REAL－2研究中，1 002名晚期胃癌患者分别接受了ECF、ECX、EOF和EOX方案的治疗，相较于其他3个方案，EOX的疗效似乎更好，其RR 47.9%，1年生存率46.8%，这与我们的研究方案疗效无明显差别。但值得注意的是该组中有25%的局部晚期患者，相比，我们的数据来自一个预后极差的群体，因为该群体中有80.77%的患者有肝和/或腹腔淋巴结转移。

目前EOD方案治疗晚期胃癌的报道尚少，我们的研究中EOD方案的疗效肯定，可与目前报道的任何治疗晚期胃癌的方案相比，其不良反应也可以耐受。其近期有效率相对较高，也许是一个不错的新辅助治疗方案。我们的样本数较小，还需要更多、更大规模的研究进一步证实。总体生存率(OS)等指标尚需追踪观察。另外，EOD方案也需要与EOX、FLO等疗效较好的方案进行对比研究。

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