澳大利亚药品不良反应咨询委员会的作用及其启示

孙 斌，张 沂

(中国人民解放军海军总医院药剂科，北京 100037)

目前，药品不良反应(ADR)已成为全球关注的焦点。澳大利亚药品不良反应咨询委员会(以下简称ADRAC)在监测和处理ADR中积累了丰富的经验，其ADR监测体系是世界上公认的最有效、最严格的监测体系之一。笔者在此介绍澳大利亚ADRAC的组织和运作机制，以期对我国药品监督管理部门和医务工作者以及药学技术人员提供借鉴。

1 ADRAC简介

澳大利亚ADR报告系统被认为是世界上最好的报告系统之一。尽管澳大利亚人口不足两千万，但每年超过12000份的ADR报告，使其成为按人口计ADR报告比例最高的国家之一。最近，澳大利亚的一份药物治疗杂志的评论文章称:“澳大利亚药品不良反应咨询委员会所做出的贡献已经使澳洲成为上市后药品不良反应监测的前沿。”澳大利亚ADRAC于1970年成立，系澳洲药物评价委员会(ADEC)下的一个小组委员会(subcommittee)，负责处理全国所有关于ADR方面的事宜。目前委员会有8名职业医师，分别是肾病学、肝脏病学、临床药理学、药物流行病学、补充药物、儿科、神经学和综合医疗方面的专家。ADRAC为澳大利亚药品管理局提供有关药品安全的各种建议，包括处方药、疫苗、非处方药和补充剂。委员会的秘书处也是药品管理局的一部分。ADRAC已成立30多年，其数据库逐年庞大起来，尽管报告的质量上有差异，搜集的信息还不完全，但数据库为相关的研究和科研机构提供了关于ADR方面非常有价值的信息。目前，数据库中有约160000份报告，其中的153000份报告是可以检索到的，报告总数正以每年12000份的数量递增。

2 ADRAC在ADR监测中的具体作用

ADRAC由秘书处负责处理日常事务，专业的医务官员在收到报告后，会仔细阅读和分析，根据ADR程度将报告分为“肯定”、“很可能”、“可能”和“不太可能”4种情况，并作出初步评价。每一到两个月，ADRAC会举行定期会议，召集相关领域的专家对收到的ADR报告进行讨论、研究，对重要的ADR事件还要进行专题研究并向卫生部提出改进建议。以前委员会要检查所有的报表，现在由于数据非常庞大，全部审阅已不太现实，因此委员会每年依据其重要程度检查其中60% ～70% 的报告。自1974年起，ADRAC每月出版1期《澳大利亚药品不良反应通报》(Australian adverse drug bulletin)，发至全国各医疗单位和医师。从20世纪70年代初期开始，ADRAC将有关ADR报告的临床详细资料送往世界卫生组织药物监察计划部门进行国际间的合作交流。

在澳大利亚，报告ADR的表格为蓝色，称为“蓝卡系统”(blue card system)。澳大利亚卫生部定期筛选、出版收到的ADR报告，报告的呈报者、药厂人员和医师们在实际工作中可以参考报告内容，这对他们的工作很有帮助。该呈报系统经过多年的发展，为减少ADR的发生作出了很大贡献。图1是1972—2004年ADRAC接收报告的数量分布(资料来源于《澳洲药物治疗学》杂志的《50年中究竟发生了什么》)[1]。

图1 1972—2004年ADRAC接收报告的数量

ADRAC要求呈报的可疑ADR内容包括:1)新药所有的可疑ADR，特别是畅销的新药;2)所有可疑的药物间的相互作用;3)明显影响患者治疗过程的可疑ADR，如死亡、危及生命、因ADR而住院、丧失劳动力、增加检查和治疗费用、分娩缺陷等[2]。其中“畅销新药”名单出现在《澳大利亚药品不良反应通报》的首页。一般来说，这些新药被广泛使用，而且药品将在名单上保留两年，除非有关于其安全性或者对安全性不确定的证据出现。如果对其安全性已经没有疑问，药品也可能提前从名单上被除去。

3 ADRAC监测的成果

在过去几年中，ADRAC的工作人员整理出的ADR报告已经成为了一个重要信号，帮助明确了某些有争议的ADR的实质，一些报告在医生进一步的研究中起到了重要的作用。其中一些ADR是在澳大利亚首先发表并引起世界关注的。比如，通过对ADR报告的分析，医生了解到氟氯西林是诱导肝炎的影响因素，这一信息首先在澳大利亚发表，那时澳大利亚关于此类报告的数目多于其他国家。现在澳大利亚已经有超过600份与此相关的报告，使我们能深入分析ADR发生的实质。值得注意的是，报告显示如果ADR有个相对滞后的发生期，其治愈期也相对较长。此外，萘丁美酮导致膀胱炎的案例也是首先在澳大利亚发表的。

在20世纪90年代中期，对ADR报告的应用又有了新进展。部分人使用氧杂萘邻酮治疗淋巴管性水肿时出现了ADR，特别是在患乳腺癌实施乳房切除手术后。1994年6月，ADRAC收到了第一份与氧杂萘邻酮有关的报告;1995年6月，共收到10份报告，其中6份引发肝毒性，包括1起致死案例。这一信息在ADRAC当年8月份的通报中发布。在收到的27份报告中，22例患者产生肝毒性，2例患者死亡，随后该种药品的注册被撤消。

ADRAC用来发布信息的主要媒介是《澳洲药品不良反应通报》，每年发布4次。从其表格的举例中可以看到ADRAC工作取得的一些成果:没食子酸铋导致结肠造口术患者的神经毒性(1972);米安舍林导致粒性白细胞缺乏症(1980);苯丙醇胺引发高血压(1983);氟氯西林导致肝炎(1990);噻洛芬酸引发出血性膀胱炎(1993);氯氮平导致心肌炎(1994);香豆素诱发肝炎(1995)[3];5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的停药反应(1996);“三联疗法”血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂与非甾体类抗炎药(NSAIDs)导致肾功能衰竭反应(2000);西立伐他汀与横纹肌溶解(2001);Travacalm和东莨菪碱毒性(2003)等。近年来，ADRAC扩大了其工作范围，将药品补充剂也包括了进去。澳大利亚报告提供的信息包括蜂王浆和支气管痉挛的关系，Kombucha茶与肝功能障碍的关系[4]，紫锥花属会导致过敏反应[5]等。

4 ADRAC未来工作的展望

ADRAC未来工作的重点为重新设计更便于分析的数据库、电子化提交报表和使数据库能在网上被检索到，其他重要工作包括建立综合性的药物警戒指南、检查澳大利亚唯一的因果评估体系和进一步研究利益-风险分析[6]。

目前，ADRAC的主要工作是建立在“蓝卡”基础上的ADR自发呈报系统。与健康管理相关的专业人员已经发现了大量重要的药品安全信号和其中一些ADR的实质。其他相关工作人员对这些关联性进行了进一步的研究，从而获得了非常有价值的信息，这些风险因素可以帮助了解更适合使用此种药品的人群。将来，信号识别的方法仍待改进。可以设想，ADRAC的下一步工作是与其他监管机构的药物警戒部门建立更加密切的联系，如与澳大利亚药品不良反应登记处(the Australian registry of adverse drug reactions)合作，运用其丰富数据库资源开展调查和进一步研究ADR，确保公众的用药安全。

5 对我国的启示

我国的ADR监测工作目前还处于初期阶段，虽然近年来取得了一些成绩，但在监测网络、人才队伍、监测范围等方面都还不够完善。因此，有必要学习和借鉴发达国家的经验，不断完善我国的ADR监测工作。

我国ADR监测机构应重视ADR报告，合理分析和最大程度地利用ADR报告。要加大ADR信息的透明度，向国外学习，建立电子化的数据库，必要时将信息放在网站上;定期举行专家会议，分析和评价所收到的ADR报告，根据报告研究结果建议相关药品管理部门采取各种必要的措施，以求最大程度地降低ADR的发生;根据ADR监测管理办法，明确各有关方面的职责和ADR报告的程序，从法律角度确定ADR报告制度的重要地位。

各级ADR监测中心应配备专业的医学、药学人才，并定期开展专业知识培训。目前，我国的ADR评价工作主要由各省市ADR监测中心承担，存在着评价者专业技术水平差异较大的弊端，因此应该配备相应的临床医学、药学技术人员，充实专家队伍，以保证监测工作的顺利进行。

发挥医疗机构在ADR监测中的作用，提高医务人员对ADR的重视程度。在各报告主体中，医疗机构显得尤为重要。要让医务人员明确医疗事故和ADR之间的区别，充分认识到ADR监测的重要作用;应充分发挥临床药师在病房和门诊中对ADR监测的作用，医疗机构也可根据需要成立ADR监测委员会;要使医务界重视ADR，鼓励医师继续保持协作和呈送报告，并将重要的ADR信息反馈给医务人员。

建立更加完善的ADR监测网络，逐步扩大ADR监测范围。从20世纪90年代开始，“药物警戒”一词被国际上广泛接受，美国、澳大利亚等发达国家正在积极建立药物警戒指南。“药物警戒”不同于传统的ADR监测，其涵括了对ADR进行监测、评价和预防的各个环节。ADR监测范围必将逐步扩大，这也给我国的ADR监测工作带来了挑战，我们应顺应这一国际趋势，逐步完善ADR监测制度。

[1]Day RO，Mashford ML.Pharmacotherapeutics:what a difference five decades makes！[J].Med J Aust，2001，174(1):48-51.

[2]北京食品药品监督管理局.国外药物不良反应监察情况简介[EB/OL].2005-05-06.[2006-06-09]http://www.winpharm.net/Article/Show Article.asp？ArticleID=135.

[3]ADRAC.Lodema and the liver.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1995，14:11.

[4]ADRAC.Kombucha tea.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1997，16:6.

[5]ADRAC.Allergic reactions with echinacea.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1999，18:3.

[6]Desmond，PV.Flu cloxacillin hepatitis-an Australian epidemic[J].Aust NZJ Med，1995，25(3):195-196.