渗透泵控释制剂释药影响因素研究概况

胡还甫，衣伟锋，余林岚

由于控释制剂具有给药次数少、血药浓度波动小、胃肠道刺激反应轻、疗效持久等特点，越来越引起人们的重视和兴趣。渗透泵控释片直接利用渗透压差为动力，控制药物匀速释放、维持血药浓度稳定、减少药物毒副作用，是迄今为止最理想的一种口服控释制剂，最先于1973年由Higuchi设计并申请专利。Theeuwes于1975年发表了有关渗透泵的基本理论。最早的口服渗透泵给药体系为Alza公司开发的口服渗透泵（oral osmotic OROS）系统。20世纪90年代初有平喘、降糖、抗过敏和心血管病等多类药物的口服渗透泵(Oros)上市。本文仅就其影响因素综述如下。

1 渗透泵型控释制剂释药的机理

渗透泵型控释制剂是以零级释药速率为特征的一种制剂，其释药速率可从下面的公式中计算得到：

dm/dt为药物的释放速率，A为膜面积，h为包衣膜的厚度，σ为包衣膜对药物的反射系数，Lp是包衣膜对水分的渗透系数，Δπ为包衣膜内外的渗透压差，ΔP是包衣膜内外的静压差，Cs是药物在片芯中形成的药物溶液的浓度[2]。

当流体静压差与渗透压差相比，Δπ》ΔP时，且衣膜内渗透压又远大于膜外渗透压时，上式可简化为:

公式中K，Δπ为常数，故只要片芯内药物浓度C不变，即可获得恒定的零级释药速率。

2 影响因素

2.1 药物的溶解度 药物的溶解度是影响药物释放的一个重要因素，假如一个只含有药物的渗透泵型控释片，其以零级释药速率释放的药物量可按照下面公式[3]中计算:

F（z）是药物以零级释药速率释放的药物量；S是药物的溶解度（g/ml）；ρ 是片芯的密度（g/ml）。

从公式（2）和（3）中可以看出，药物的溶解度越大，其零级释放速率越大，但以零级速率释放的量越少；药物的溶解度越小，其零级释放速率越小，但以零级速率释放的量越多；因此，对于溶解度很大或溶解度很小的药物要做成渗透泵型控释制剂，必须在药物处方中加入一定的辅料或将药物制成某种盐类或制成环糊精包合物来调节药物溶解度，例如盐酸地尔硫卓在37℃时的水溶解度超过590 mg/ml，通过在处方中加入氯化钠，其溶解度降为150 mg/ml，零级释药百分率可达80%以上，恒速释药可达14～16 h。S<0.05 g/ml者，可适当加入一些增溶剂以加快释药速度。如氟哌啶醇不溶于水，与增溶剂（无水柠檬酸）、缓释剂（PVP）和膨胀剂（交联PVP）等一起制成含药10 mg的渗透泵片，能恒速释药达12 h。

2.2 渗透压 渗透泵控释制剂是以渗透压为释药动力，因此渗透压的大小及是否恒定是影响渗透泵控释制剂释药的关键因素[1]。影响渗透压的因素主要有片芯中药物的溶解度，片芯中渗透活性物质的种类及加入的量，若药物的溶解度足以产生足够的渗透压，则不必在片芯加入渗透活性物质，反之则要加入一定量的渗透活性物质，其性质和用量的多少往往关系到零级释放维持时间的长短。

2.3 半透膜 半透膜也是影响药物释放的一个重要因素，其在胃肠液中不溶解，仅允许水分子通过，其中最常用的是醋酸纤维素类。醋酸纤维素膜的通透性随着乙酰化率的增大而降低，乙基纤维素膜的通透性比醋酸纤维素膜的要低，为了不影响药物的释放，常在乙基纤维素膜中加入一定量的水溶性物质，常用的是羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低分子聚乙二醇类等。例单硝酸异山梨酯微孔渗透泵片，其乙基纤维素膜中就加入了一定量的聚乙烯吡咯烷酮。

2.3.1 半透膜的厚度 半透膜的厚度是影响药物释放的一个重要因素。从公式（1）中可以看出，药物的释放与半透膜的厚度成反比。但对非对称的膜来说，半透膜的厚度对药物的释放并没有太大的影响，其可能的原因是膜中的空隙体积占非对称的膜的60%～90%。

2.3.2 半透膜中增塑剂的种类和用量 半透膜中加入增塑剂可以增强膜的韧性，使之不易破裂，不同类型的增塑剂对半透膜透水性的影响是不同的，亲水性增塑剂的加入往往能增加药物的释放，疏水性增塑剂的加入则会减缓药物的释放，这主要是因为水溶性增塑剂在药物释放的过程中慢慢溶解，使半透膜形成一个多孔的结构；疏水性增塑剂不会溶解，仍然使半透膜保持一种致密的结构。当增塑剂的用量在一定的范围时，醋酸纤维素膜的通透性随着增塑剂用量的增大而降低，一旦超过这个范围，半透膜的通透性则随着增塑剂用量的增大而增大[4]。低用量的增塑剂能降低膜的通透性，主要是由于它们的反增塑作用，即增塑剂与醋酸纤维素之间的相互作用，降低了醋酸纤维素的流动性。

2.4 释药孔的大小 渗透泵控释片在其一面或两面用机械或激光打一释药孔，释药孔的大小由半透膜的性质、厚度、药物分子大小及释放介质的粘度等所决定[5]。要获得所需要释药速率，释药孔的大小必须合适。释药孔太小，则片芯内易形成流体静压，阻碍水分子向半透膜内部渗透，进而影响药物的零级释放；释药孔太大，药物易从孔边缘扩散释药；释药孔的截面积A应在一定的范围内。

L为释药孔的长度，D为药物在孔道内的扩散系数，dV/dt为单位时间内释放的药物体积，η液体的粘度，ΔPmax为膜所能耐受的最大流体静压差。但释药孔在一定的范围内，并不影响药物的零级释放[6]。例阿魏酸钠渗透泵控释片其释药孔在0.1～0.6 mm范围内，药物的释放并没有显著的差别。

3 结 论

渗透泵控释制剂利用渗透压来控制药物的持续释放，降低了药物血药浓度的波动现象，其在国外医药市场已占有很大的份额。药物从这种递送系统中的释放受到一些因素的影响，例如药物的溶解度，渗透压的大小，半透膜的类型和性质，释药孔的大小等。通过优化这些因素，对不同类型的药物获得预定的释药速率是可能的。

[1]黎洪珊，柳翠敬.渗透泵制剂的研究进展.国外医药合成药生化药制剂分册，1999，20(1)：9-14.

[2]闫丽霞，陈建红.缓释、控释片剂的发展概况[J].天津药学，1998，10(4)：6-9.

[3]赵丽华，邹若飞，徐学君.口服渗透泵型药物制剂的研究进展[J].安徽医药，2006，10（5）：373-375.

[4]Rajan K.Verma，Divi Murali Krishna，Sanjay Garg.Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems.Journal of Controlled Release，2002，79：7-27.

[5]Kazuto Okimoto，Yuji Tokunag，Rinta Ibuki.Applicability of(SBE)7m-β-CD in controlled-porosity.osmotic.pump.tablets.International Journal of Pharmaceutics，2004，286:81-88.

[6]D.Prabakaran，Paramjit Singh.Effect of hydrophilic polymers on the release of diltiazem hydrochloride from elementary osmotic pumps.International Journal of Pharmaceutics，2003，259：173-179.