氯丙嗪或利培酮治疗首发精神分裂症患者发生代谢综合征风险的1年观察

秦虹云 瞿正万

氯丙嗪或利培酮治疗首发精神分裂症患者发生代谢综合征风险的1年观察

秦虹云 瞿正万

目的 比较首发精神分裂症患者接受氯丙嗪或利培酮治疗1年后发生代谢综合征的风险，探索干预新模式以降低抗精神病药物导致的代谢综合征。方法 首发精神分裂症住院患者分别给予氯丙嗪或利培酮治疗。于入组时、治疗第1、3、6及12个月末，检测空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、三酰甘油水平和血压、体重等。结果 共入组198例患者。入院时及治疗第12个月末代谢综合征阳性分别为22例（11.1%）和28例（14.1%），差异有统计学意义（χ2=26.21，P＜0.01）。氯丙嗪组，入组时和治疗1年后发生代谢综合征阳性人数分别为12例（11.7%）和17例（16.5%），差异有统计学意义（校正χ2=20.85，P＜0.01）。利培酮组分别为10例（10.5%）和11例（11.6%），差别无统计学意义（校正χ2=1.97，P=0.16）。治疗第12个月末，利培酮组血浆三酰甘油水平、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白含量低于氯丙嗪组，差异有统计学意义。代谢综合征的发生与患者入组时的代谢异常（r=0.36，P＜0.01）和男性（r=0.17，P=0.02）有关，与治疗药物无关（r=0.07，P=0.32）。结论 氯丙嗪和利培酮可引起或加重首发精神分裂症患者代谢综合征。抗精神病药物对患者的影响尚需要进一步的研究。

氯丙嗪 利培酮 首发 精神分裂症 代谢综合征

代谢综合征是一组危险因素的集合，包括胰岛素抵抗、腹部脂肪堆积、异常脂血症、高血糖以及高血压。这些均会增加心血管发病率和死亡率风险。研究发现，精神分裂症患者预期寿命比普通人群缩短20%，罹患糖尿病和冠心病等慢性躯体疾病的风险是普通人群的2～3倍，超过2/3的患者死于冠心病，而普通人群中大约为1/2［1］。

Saddichha等［2］发现，首次发作精神分裂症伴发代谢改变的患者经奥氮平治疗代谢综合征发生率最高，达到20%～25%，其次为利培酮（9%～24%），氟哌啶醇发生率最低（0%～3%）。但是，Leon等［3］研究抗精神病药物与高脂血症的关系时发现，不同药物对精神分裂症患者血脂、血糖水平的影响没有统计学意义。有些患者体重没有明显改变，也会发生血脂异常。

抗精神病药物对代谢的影响越来越受到重视。然而，对不同抗精神病药物的作用差异还没有统一认识。为此，本研究对我院2003年1月1日至2004年12月31日住院的首发精神分裂症患者观察12个月。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版中精神分裂症的诊断标准；②首次发作，就诊前未接受过精神科诊断或系统治疗；③年龄16～60岁；④抗精神病药治疗前无糖尿病、高血压、高脂血症或其他代谢性疾病的患者。排除标准：①排除其他精神障碍及合并其他精神障碍者；②排除妊娠或哺乳期妇女；③排除合并其他抗精神病药物者。患者的住址为浦东新区，均知情同意。

分组：按就诊时间先后顺序分为单双号，确定选择患者分别接受氯丙嗪（单号）或利培酮（双号）单一治疗。根据精神症状严重程度调整药物日剂量。氯丙嗪起始剂量为50 mg/d，2周内增加至300～600 mg/d；利培酮起始剂量为1 mg/d，2周内增加至2～6 mg/d。治疗过程中如果出现肝功能损害、锥体外系不良反应等予对症处理。

213例符合上述标准，15例患者由于出院后停药而脱落，脱落者10例服用利培酮（男性4例，女性6例），5例服用氯丙嗪（男性3例，女性2例）。脱落患者资料未纳入统计。198例（93.0%）完成1年随访。氯丙嗪组103例，男性74例，女性29例。平均年龄（34±11）岁。出院后氯丙嗪维持剂量为100～650 mg/d，平均为（403±98）mg/d。利培酮组95例，男性38例，女性57例。平均年龄（34±11）岁。出院后利培酮维持剂量为2～6 mg/d，平均为（3.6 ±0.8）mg/d。2组性别构成差异有统计学意义（χ2=20.40，P＜0.01）。

1.2 方法

于患者住院当天入组，出院后由社区医生进行随访。于入组时、治疗第1、3、6、12个月末，检测患者的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、三酰甘油水平和血压、体重、腰围、身高等变化情况。

代谢综合征风险评判阳性的标准：①腹部肥胖，男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm；②三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L；③高密度脂蛋白（HDL），男性＜1.03 mmol/L，女性＜1.29 mmol/L；④血压，收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg（7.5 mmHg=1 kPa）或已确诊为高血压病；⑤空腹血糖≥5.6 mmol/L或已确诊为2型糖尿病，上述内容中具有3项或3项以上阳性结果即可诊断为代谢综合征阳性［4］。

1.3 统计学方法

所有数据资料使用SPSS11.0统计软件，统计方法包括y检验，χ2检验，Logistic回归以及Fisherˊs确切概率法检验。

2 结果

2.1 代谢综合征发生率

198例患者治疗前代谢综合征阳性22例（11.1%），1年增加到28例（14.1%），差异有统计学意义（χ2=26.21，P＜0.01）。氯丙嗪组，入组时和治疗1年后代谢综合征阳性分别为12例（11.7%）和17例（16.5%），差异有统计学意义（校正χ2=20.85，P＜0.01）。利培酮组分别为10例（10.5%）和11例（11.6%），差异无统计学意义（校正χ2=1.97，P=0.16）。

入组时，氯丙嗪组和利培酮组患者的腰围、血压、三酰甘油、高密度脂蛋白以及空腹血糖等阳性率差异无统计学意义。治疗第1、3、6、12个月末，氯丙嗪组血浆三酰甘油阳性发生率明显高于利培酮组；治疗第3、6个月末，利培酮组高密度脂蛋白阳性发生率明显高于氯丙嗪组，差异有统计学意义；治疗第12个月末，氯丙嗪组空腹血糖阳性发生率明显高于利培酮组，差异有统计学意义。见表1。

治疗第1、3、6、12个月末，利培酮组血浆三酰甘油低于氯丙嗪组，差异有统计学意义［各时点依次为（mmol/L）：1.3±0.6、1.5±0.6，y=2.53，P= 0.01；1.3±0.5、1.7±0.7，y=3.63，P＜0.01；1.4 ±0.5、1.7±0.6，y=4.01，P＜0.01；1.4±0.5、1.7 ±0.6，y=3.89，P＜0.01］。治疗第3、6、12个月末，利培酮组餐后2小时血糖及糖化血红蛋白水平低于氯丙嗪组，差异有统计学意义［餐后2小时血糖各时点依次为（mmol/L）：5.5±0.8、5.9±1.1，y =2.71，P＜0.01；5.6±1.0、6.1±1.4，y=2.56，P =0.01；5.7±0.9、6.3±1.6，y=3.41，P＜0.01。糖化血红蛋白水平各时点依次为（5.2±0.5）%、（5.4 ±0.6）%，y=1.58，P=0.02；（5.2±0.5）%、（5.5 ±0.8）%，y=2.76，P=0.01；（5.3±0.5）%、（5.6 ±0.8）%，y=3.26，P＜0.01］。其他指标组间无明显差异。除血压以外，利培酮和氯丙嗪组的体重、血糖、血脂等呈逐渐升高的趋势。

入组时，氯丙嗪组和利培酮组代谢异常发生率的性别差异没有统计学意义。治疗1年后，男性氯丙嗪组患者的三酰甘油异常、空腹血糖异常发生率分别高于利培酮组（三酰甘油：55.4%和34.2%，χ2=3.97，P=0.046；空腹血糖：27.0%和2.6%，Fisherˊs确切概率，P=0.002），差别有统计学意义。女性则没有此表现。

表1 198例精神分裂症患者氯丙嗪和利培酮治疗前后发生代谢综合征的比较 例（比例）

2.2 风险因素分析

以治疗第12个月末代谢综合征阳性为自变量，以性别、年龄、氯丙嗪和利培酮药物治疗、入组代谢综合征阳性、入组血压（≥130/85mmHg）、入组空腹血糖（≥5.6mmol/L）、入组三酰甘油（≥1.70 mmol/ L）、入组高密度脂蛋白（男性＜1.03mmol/L，女性＜1.29mmol/L）及入组腹部肥胖作为因变量，用Logistic回归分析，相关系数由大到小依次如下：入组腰围阳性（r=0.38，P＜0.01）、入组代谢综合征阳性（r=0.36，P＜0.01）、入组空腹血糖阳性（r= 0.29，P＜0.01）、年龄（r=0.28，P＜0.01）、入组三酰甘油阳性（r=0.22，P＜0.01）、入组血压阳性、以及男性（r=0.17，P=0.02）。而入组高密度脂蛋白阳性（r=0.13，P=0.08），氯丙嗪和利培酮药物治疗（r=-0.07，P=0.32）与1年后代谢综合征阳性无相关性。

3 讨论

美国抗精神病药物治疗效应的临床研究（clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness，CATIE）发现，精神病患者代谢综合征的发生率高于全国健康与营养普查者，男性的发病率是普通人群男性的2倍，女性是普通女性的3倍［4］。本研究回归分析结果提示，代谢综合征的发生与患者治疗前已存在血压增高、肥胖、血脂和血糖代谢异常等危险因素明显相关，提示患者可能具有发生代谢综合征的倾向。

然而，临床研究发现，随访3个月，奥氮平和喹硫平组腰围明显增大，其次为利培酮，齐拉西酮组则没有变化，奋乃静组反而减少［5］。国内研究发现，不同抗精神病药物对糖代谢功能影响依次为氯氮平＞利培酮＞氯丙嗪；对体重指数影响以氯氮平最强，利培酮最弱，且物对糖、脂代谢的影响存在性别差异［6-9］。乔颖等［10］研究长期住院患者接受6个月单一抗精神病药物治疗后的代谢综合征风险，发现第一代和第二代抗精神病药都可能会引起代谢综合征或加重其发生的风险。Hert等［11］回顾性比较发现，第二代抗精神病药物导致代谢综合征的风险是第一代精神病药物的3.6倍，排除奥氮平和氯氮平后，这种差异消失，表明其他精神病药物对患者代谢影响的差异比较小。本研究提示氯丙嗪和利培酮都会引起或加重代谢综合征，这与上述研究结果一致。但是，氯丙嗪治疗造成血糖、血脂代谢障碍的程度明显高于利培酮，也反映不同药物间导致代谢综合征的发生率是有差异的，治疗时应尽可能选择对血糖、血脂代谢影响较小的药，有减少代谢综合征。

本研究还发现，代谢综合征的发生与性别有关，男性的风险比女性大。流行病学资料显示，肥胖的好发年龄为45～65岁，年龄越大，发病率越高，女性在绝经期后，由于雌激素下降更容易导致高胆固醇血症、肥胖，进而导致2型糖尿病等代谢性疾病［12］。本组患者平均年龄（34±11）岁，处于性激素代谢正常的阶段，由于雌激素具有降低血脂的作用，所以表现为药物对女性患者代谢的影响比男性小。另一方面，本研究两组样本存在性别偏倚，也对研究结果有一定的影响。

本研究没有采用随机方法，两组样本存在性别偏倚，抗精神病药物对患者的影响是否存在性别差异尚需要进一步研究。

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12 陈灏珠.实用内科学.12版.北京：人民卫生出版社，2005：1077 -1089.

Objective：To compare the risk of metabolic syndromes in first episode schizophrenia treated with chlorpromazine or risperidone for one year，in an effort to explore intervention model in reducing prevalence of metabolic syndromes.Methods：All consecutive patients with first episode schizophrenia admitted at our referral psychiatric hospital were recruited in a prospective randomized study and were randomized to receive chlorpromazine or risperidone.Body weight，height，blood pressure（SBP/DBP），triglyceride（TG），high-density lipoproteins（HDL），fasting blood sugar（FBS），postprandial blood sugar（PPBS）and glycosylated hemoglobin（HbA1c）levels were measured on admission and at the end of month 1，month 3，month 6 and month 12.Prevalence of metabolic syndromes was assessed based on ATP IIIA criteria.Results：Analysis on 198 patients enrolled showed a prevalence of ATP IIIA-defined metabolic syndromes of 11.1%on admission and 14.1%at the end of month 12（χ2=26.21，P＜0.01）.Pn admission and at the end of month 12，12 and 17 patients（adjusted χ2=20.85，P＜0.01）in chlorpromazine group and，10 and 11 patients（adjusted χ2=1.97，P=0.16）in risperidone group were identified as metabolic syndrome，respectively. Serum triglyceride（TG），fasting blood sugar（FBS），postprandial blood sugar（PPBS）and glycosylated hemoglobin（HbA1c）levels were higher in chlorpromazine than in risperidone.The males were more likely to contract metabolic syndrome than the females（r=0.17，P=0.02）.There was no significant difference in relationship with metabolic syndromes between the two antipsychotics（r=0.07，P=0.32）.Conclusion：Both chlorpromazine and risperidone could induce and worsen the symptoms of metabolic syndromes in first episode schizophrenia.Further studies were needed to verify the different effects of antipsychotics on male and female.

Chlorpromazine Risperidone First episode schizophrenia Metabolic syndromes

2009-03-03）

（本文编辑：武春艳）

One-year follow-up for risk of metabolic syndromes in first episode schizophrenia treated with chlorpromazine or risperidone Qin Hongyun，Qu Zhengwan.Shanghai Pudong Menyal Healyh Cenyre，Shanghai 200124

上海市浦东新区精神卫生中心 200124。通信作者瞿正万，电子信箱wwl505516@sohu.com