甘桂龙牡胶囊防治奥沙利铂神经毒性 29例

蒋太生 王晓庆 徐 行 朱海明 江苏省高邮市中医医院肿瘤科(高邮 225600)

奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药,抗癌谱广、毒副反应轻微是其主要特点,但该药的外周神经毒性发生率却高达90%,是其剂量限制性毒性。目前临床上尚缺乏有效的防治手段[1],我科从2006年 1月到 2009年 1月采用自制的甘桂龙牡胶囊防治 L-OHP神经毒性,取得了较好的效果,现报道如下。

临床资料 54例住院胃肠道肿瘤患者均经病理或细胞学检查确诊。一般功能状态评分(performance status,PS)≤2;预计生存期≥3个月;化疗前肝肾功能、血、尿常规、心电图均无明显异常,神经系统查体无阳性体征;排除原有神经系统疾病及可能引起末梢感觉异常的糖尿病患者。 54例患者被随机分成两组,治疗组 29例 ,其中男 20例 ,女 9例;年龄 35～74岁 ,中位年龄 55岁;24例 PS为 0～1,5例 PS为 2;食管癌 5例,胃癌14例 ,结直肠癌10例。对照组 25例 ,其中男 18例 ,女 7例;年龄 31～73岁 ,中位年龄 53岁;21例PS为 0～1,7例 PS为 2;食管癌 4例 ,胃癌 12例 ,结直肠癌 9例。两组患者各项基础指标均衡,具有可比性。

治疗方法 两组均采用中心静脉穿刺置管,第 1天用 L-OHP 130 mg/m2,静脉滴注 3h,亚叶酸钙(CF)200 mg静脉滴注 2h,5-氟脲嘧啶(5-FU)0.5 g于 CF滴完后快速静脉注射,随后再以 2.4g/m2用便携式微量泵持续静脉滴注 46 h;21d为 1个周期,每例患者至少完成2个周期化疗。化疗前30 min常规给予格拉司琼止吐。嘱患者 48 h内注意保暖,禁用冷食和接触冰冷物体。治疗组在每次化疗的同时服用甘桂龙牡胶囊(桂枝,甘松,龙骨,牡蛎,甘草按一定比例组合而成,每粒含原药材0.48 g,由我院制剂室按GMP标准制备),每次 8粒,每日 3次,连续服用 14 d。

疗效标准 采用 L-OHP研发机构 Sanofi-synthe labo公司肿瘤中心针对该药神经毒性建立的专用分级系统[2]。Ⅰ级:短时间的感觉迟钝或感觉异常;Ⅱ级:化疗期间持续存在的感觉迟钝或异常;Ⅲ级:感觉迟钝或异常引起功能障碍。

统计学方法 采用 SPSS12.0软件进行χ2检验,当理论数小于 5时,则采用 Fisher精确概率法检验。

治疗结果 57例患者均可评价疗效,结果如附表所示,化疗2、4和 6周期后,治疗组神经毒性发生率均低于对照组,并且具有统计学意义。对照组有2例病人因L-OHP引起的严重神经毒性退出化疗,而治疗组无因神经毒性中止化疗者。说明甘桂龙牡胶囊防治LOHP引起的神经毒性有效。

附表2 组神经毒性发生情况比较

讨 论 L-OHP的神经毒性可表现为两类不同的症状[3],一类是短暂的急性综合征,表现为遇冷后加重的远端感觉麻木和(或)感觉异常,可发生短暂的咽喉感觉障碍,甚至出现呼吸或吞咽困难的感觉,少数患者可局部肌肉痉挛或疼痛,几小时或几天内可自行缓解;另一类是慢性累积神经毒性,表现为多周期用药后深浅感觉的缺失,感觉性共济失调和功能减弱。LOHP引起急性神经毒性的机制可能和它影响了电压门控钠离子通道,导致神经的高兴奋性有关;慢性神经毒性发生机制尚不清楚,可能是由于长期的钠通道的兴奋性增高导致细胞的应激性过高使神经细胞受损。

根据中医理论,我们试用中药防治L-OHP引起的神经毒性取得了一定的效果。L-OHP引起的神经毒性属中医“药毒”范畴,其临床表现以遇冷后加重为明显特征,似属中医“寒毒阴邪”,其性质凝滞、收引。肿瘤病人多存在正虚邪盛,气血两虚,脉络原本空虚失荣,加之寒毒阴邪侵犯,更可导致气血在脉络停滞、凝结瘀阻,出现体表麻木和(或)感觉异常症状,或引起皮肤、腠理、肌肉等组织产生的收缩、紧张、挛急,正如《金匮要略》记载:“邪在于络,肌肤不仁”。针对此病机,我们采用温通解毒的方法防治,方中桂枝性甘温,行里达表,生发阳气,有祛除寒毒阴邪、温经通络之能。甘松芳香能开郁醒脾,《本草正义》载有“活络通经”功能,可助桂枝流气畅络;炙甘草益气补中,缓急止痛,能解百药毒;煅龙骨、牡蛎镇静安神,《本经》载其有 “能除拘挛”作用。诸药合用,温经通络解毒,减少了 L-OHP引起的神经毒性,使大多数患者能够顺利完成化疗的疗程。

我们之所以采用桂枝,甘松及煅龙骨、牡蛎,是受许多学者常采用能影响神经细胞膜电位,降低神经细胞兴奋性药物如卡马西平及镁盐、钙盐来防治 L-OHP引起的神经毒性的启发[4]。现代药理研究证明,桂枝的成分桂皮醛,具有镇静和抗惊厥作用,徐淑梅探讨了桂枝对癫痫模型海马脑片诱发场电位的影响,发现桂枝对中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制,具有抗惊厥作用[5]。甘松具有神经营养因子样功能,为天然神经营养剂,并有镇静,抗惊厥作用[6]。煅龙骨、牡蛎含有多量镁盐、钙盐,可能通过调节血镁和血钙浓度对神经兴奋性的影响起作用。另外,甘草解毒的有效成分为甘草甜素,水解后生成的葡萄糖醛酸具有保肝解毒和诱导药酶加工处理毒物之功能,并具有肾上腺皮质激素样抗应激反应功效,故可解多种药物中毒[7]。总之,甘桂龙牡胶囊能防治 L-OHP引起的神经毒性,其机理有待进一步研究。

[1] 李 倩.奥沙利铂的神经毒性和防治进展[J].上海交通大学学报(医学版),2006,26(4):430-433.

[2] Gamelin E,Gmelin L,Bossi L,et al.Clinical aspects and molecular basis ofoxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures[J].Semin Oncol,2002,29:21-33.

[3] Grolleau F,Gamelin L,Boisdron-Celle M,et al.A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J].J Neurophysiol,2001,85(5):2293-2297.

[4] 李 凯.奥沙利铂周围神经系统毒性的预防与治疗[J].国际肿瘤学杂志,2006,33(7):508-509.

[5] 徐淑梅,何津岩,林来祥.桂枝对致痫大鼠海马 CA1区诱发场电位的影响 [J].中草药,2001,32(10):916-917.

[6] 万 新,石晋丽,刘勇肖,等.甘松属植物化学成分与药理作用[J].国外医药◦植物药分册,2007,22(1):1-2.

[7] 陆秀萍,叶林军.甘草的解毒作用及机理[J].海峡药学,2007,19(2):82-83.