原位肝移植术后并发粒细胞缺乏7例临床分析

巫林伟 何晓顺 邰强 鞠卫强 王东平 朱晓峰 马毅 王国栋 胡安斌

粒细胞缺乏是肝移植术后的严重并发症，虽然发病率低但病死率极高，临床上应高度重视，目前国内对肝移植术后粒细胞缺乏的相关报道尚少。2005年1月—2008年12月中山大学附属第一医院器官移植中心共实施肝移植496例，其中7例(1.4%)发生肝移植术后粒细胞缺乏，包括2例移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)患者。我们回顾性分析了这7例患者的临床资料，总结了该类患者的临床特点及治疗经验，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对 象

7例患者均为男性，中位年龄49(36～57)岁。原发病为乙型肝炎肝硬化4例，乙型肝炎肝硬化合并原发性肝癌2例，慢性重型乙型肝炎1例。患者术前终末期肝病模型评分为29.6±7.3;Child评分B级3例，C级4例。术前3例患者存在中度脾功能亢进，4例有重度脾功能亢进。4例患者术前白细胞计数低于正常值。肝移植术式为经典背驮式肝移植2例，改良背驮式肝移植5例，均未使用体外静脉转流技术。供受者血型相同6例，相容1例。术后3例患者接受激素+他克莫司二联免疫抑制方案，4例接受激素+他克莫司+吗替麦考酚酯三联方案。所有患者均静脉使用更昔洛韦2周预防CMV感染。患者的基本资料如表1所示。

1.2 粒细胞缺乏的监测与诊断

术后早期定期检测血常规以监测外周血白细胞计数。成人外周血中白细胞计数持续低于4.0×109/L为白细胞减少;中性粒细胞绝对数低于2.0×109/L为粒细胞减少，低于0.5×109/L为粒细胞缺乏。同时行骨髓穿刺检查明确诊断。

1.3 粒细胞缺乏的处理

处理措施包括:(1)立即停用吗替麦考酚酯、更昔洛韦等可疑的导致粒细胞缺乏的药物;(2)严格床边隔离，有条件者转至层流病房，严格消毒食物，加强口腔、会阴部护理，采用硼砂溶液漱口，高锰酸钾溶液坐盆;(3)使用广谱抗生素及抗真菌药物;(4)一旦发生粒细胞减少即开始使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)，每日300 μg，当发生粒细胞缺乏时，剂量增加至每日600 μg;(5)减少免疫抑制剂用量，监测其浓度至低限，若发生感染则完全停用免疫抑制剂;(6)采用静脉用免疫球蛋白、胸腺肽等支持治疗;(7)加强营养支持。诊断为GVHD的患者予以甲泼尼龙100 mg/d静脉滴注。

2 结果

7例患者粒细胞缺乏发生情况及转归如表2所示。

2.1 粒细胞缺乏发生时间及粒细胞计数恢复情况

7例患者发生粒细胞缺乏的中位时间为术后23(7～45)d。在发生粒细胞缺乏前，有2例患者出现不明原因的高热和全身皮疹，经皮肤活组织检查证实为GVHD，其他5例患者则无特殊临床表现。

6例患者检测到粒细胞计数稍低于正常值即停用可疑药物，同时给予G-CSF治疗，反应不明显，1～2 d后粒细胞计数迅速降至低于0.1×109/L。另1例患者在粒细胞计数低于正常值时，给予G-CSF治疗，粒细胞计数仍缓慢下降，7 d后低于0.1×109/L。所有患者均行骨髓穿刺检查证实为粒细胞缺乏，其中5例伴有红细胞和血小板数减少。

经G-CSF治疗后，2例患者未观察到粒细胞计数回升，其余5例患者粒细胞计数分别在治疗21、18、7、14 和10 d 后恢复正常。

表1 7例粒细胞缺乏患者基本资料

表2 7例患者粒细胞缺乏发生情况及转归

2.2 感染及存活情况

6例患者出现感染，包括肺部细菌感染1例、肺部CMV感染1例、肺部细菌合并真菌感染1例和全身严重败血症3例。3例严重败血症患者分别于肝移植后第53天、第31天和第35天死亡。

存活的4例患者目前已随访14～46个月，均单用他克莫司维持免疫抑制治疗，随访过程中移植肝功能正常，未出现感染、排斥反应和骨髓抑制。

2.3 免疫抑制方案调整及排斥反应发生情况

7例患者中5例完全停用免疫抑制剂，另2例减少免疫抑制剂用量并监测免疫抑制剂血药浓度维持在常规浓度的一半。所有患者在停药或减药期间均未发生排斥反应。

3 讨论

成人外周血中中性粒细胞绝对数持续低于0.5×109/L称为粒细胞缺乏。粒细胞缺乏是肝移植术后的严重并发症，死亡率高。中山大学附属第一医院器官移植中心实施的496例肝移植中共有7例(1.4%)受者发生粒细胞缺乏，其中3例于发病后短期内死于严重感染。

由于各种免疫抑制剂及抗病毒药物的应用，术前存在的脾功能亢进，以及术后发生严重感染等原因，肝移植受者术后往往出现粒细胞减少［1］。目前认为肝移植术后可导致粒细胞减少的药物主要有更昔洛韦和吗替麦考酚酯。更昔洛韦是肝移植术后常规预防CMV感染的有效药物，但其肾毒性和骨髓毒性比较明显，虽然没有报道认为使用更昔洛韦与严重的粒细胞缺乏的发生直接相关，但因使用更昔洛韦而导致的粒细胞减少可高达10% ～20%［2］，因此，对于粒细胞数低于正常的患者或粒细胞数逐步减少时，可考虑用藤甲酸钠或缬更昔洛韦替换更昔洛韦［2］。吗替麦考酚酯是目前广泛使用的免疫抑制剂，但骨髓毒性是其副作用之一。之前有研究表明因吗替麦考酚酯引起的粒细胞减少的发生率为10% ～40%，因吗替麦考酚酯引起的严重粒细胞缺乏的发生率可高达1%～3%［3］。本文资料的7例患者均静脉使用过更昔洛韦，4例使用了吗替麦考酚酯。因此我们建议对于肝移植术后粒细胞数低于正常的患者，应慎用更昔洛韦和吗替麦考酚酯，特别是当两者同时使用时更应警惕粒细胞缺乏的发生。

目前还未见有关他克莫司或环孢素可引起粒细胞减少的临床报道，但体外实验结果显示他克莫司可引起粒细胞增殖［4］。本组7例患者均接受了他克莫司抗排斥反应治疗，但我们无法确定粒细胞缺乏是否与他克莫司有关。由于具有抗肿瘤作用，在肝癌肝移植患者中，雷帕霉素的使用越来越普及，但雷帕霉素的骨髓毒性同样不可忽视，Kneteman等［5］对40例使用雷帕霉素患者的回顾性研究中发现，约43%的患者发生了不同程度的粒细胞减少，虽然没有严重的粒细胞缺乏患者出现，但仍有部分患者需要G-CSF治疗。

肝移植受者发生GVHD时，可出现一过性的粒细胞缺乏，并出现特异性高热、皮疹等症状，部分患者可出现骨髓抑制现象。GVHD在骨髓移植受者中多见，其在肝移植受者中的发生率约为1%，但肝移植后GVHD患者的预后极差，死亡率高达75% ～90%。本组7例患者中，有2例出现不明原因高热，同时全身皮肤出现红色斑丘疹，约1周后发生粒细胞缺乏，伴有血小板数和血红蛋白减少，经皮肤活组织检查及外周血DNA测序后诊断为GVHD［6］，这2例均死亡。

肝移植后出现粒细胞缺乏患者的预后较差。影响粒细胞缺乏患者预后的主要因素在于是否发生感染。肝移植受者术后由于免疫功能受到抑制，抵抗力很弱，因此在粒细胞缺乏时极易发生感染，特别是机会性感染大大增加。本组7例患者中，6例出现感染，其中3例患者因为严重感染死亡。部分患者因全血细胞减少、出血、严重贫血等也会增加死亡风险。

肝移植术后应对外周血白细胞行定期监测，警惕粒细胞缺乏的发生。一旦发生粒细胞缺乏或早至发生粒细胞减少时，应立即停用会导致粒细胞缺乏的可疑药物如吗替麦考酚酯、更昔洛韦等;对患者应实施严格的床边隔离，有条件者转至层流病房，严格消毒食物，加强口腔、会阴部护理，每日可给予硼酸漱口液行口腔清洁，可予坐盆;应使用广谱抗生素，并预防使用抗真菌药物。抗生素的选择应广谱、肝肾毒性小，兼顾阳性球菌和阴性杆菌，最好联用抗生素。对于是否需要预防使用抗真菌药物，目前还存在争议，我们认为预防使用抗真菌药物利大于弊，因为在粒细胞缺乏情况下，极易发生二重感染，而真菌感染一旦发生，治疗上尤为困难，耗时长，因此更应预防。预防效果有待临床积累病例观察。

目前，粒细胞缺乏时必须使用G-CSF治疗［7］，在白细胞计数低于3×109/L时即可开始使用，每天300 μg，必要时可加大剂量，一般治疗2～4周后，粒细胞计数可恢复正常。本组7例患者中，有5例患者经G-CSF治疗后粒细胞计数逐渐恢复至正常。

另外根据我们的经验，建议未发生感染之前即停用免疫抑制剂，这是因为在粒细胞缺乏的情况下发生排斥反应的概率很低。至于粒细胞输注疗法，因其存在难以有效防治的不良反应、不确切的疗效和高昂的费用等弊端，目前临床应用并不广泛［8］。而对于GVHD患者，加强还是减弱免疫抑制治疗目前尚未有定论。

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5 Kneteman NM，Oberholzer J，Seghier M，et al.Sirolimus-based immunosuppression for liver transplantation in the presence of extended criteria for hepatocellular carcinoma［J］.Liver Transpl，2004，10(10):1301-1311.

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