普伐他汀对急性冠状动脉综合征患者血清TNF-α和IL-6水平的影响

张琳 刘天舟

急性冠状动脉综合征(ACS)的发病主要与动脉粥样斑块的不稳定有关，而局部炎症细胞浸润及全身性炎症是导致动脉粥样斑块破裂的主要原因之一［1］。血清中炎性细胞因子的升高也提示炎症在ACS的发病中起重要作用。研究发现他汀类药物能减少ACS心血管事件的发生，作用可能与抗炎有关。作者在ACS患者中早期应用普伐他汀，通过检测血清炎性细胞因子白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子(TNF-α)水平变化来探讨其抗炎及对与ACS发病的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料 病例选自我院心血管内科2008年9月至2009年3月住院ACS患者54例。其中男30例，女24例;年龄37～71岁，中位年龄54.5岁。诊断标准:符合美国心脏病学会(ACC)/美国心脏病协会(AHA)制定的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛的诊断标准［2］。排除标准:感染性疾病、肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病、自身免疫性疾病、心力衰竭、近期手术及肝肾功能不全患者。随机将ACS患者分为普伐他汀组27例和常规治疗组27例，两组患者年龄、性别、吸烟例数、血压、心率、血脂水平、肌酸激酶峰值比较，差异无显著性意义。另选取本院同期门诊健康体检者20例作为对照组，男11例，女9例;年龄40～70岁，中位年龄55岁，排除有心、脑、肝、肾、内分泌、感染及免疫等方面疾病患者。

1.2 治疗方法 常规治疗组使用溶栓剂、抗凝剂、β受体阻滞剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。普伐他汀组在常规治疗的基础上加用普伐他汀20 mg，每天睡前服用1次，连服4周。对照组采血前2周内未服如何药物。

1.3 检测方法 所有入选对象均在住院后24 h内采取空腹静脉血后开始服药，治疗第25天晨再次空腹采取静脉血，对照组病例于同期采取空腹静脉血，离心分离血清-70℃冻存待测。血清IL-6和TNF-α测定采用放射免疫分析技术，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供;操作步骤严格按说明书进行。

1.4 统计学处理 用SPSS11.0软件包进行统计分析。所有计量资料采用均数±标准差(±s)表示，治疗前后比较及组间比较均采用t检验，以a=0.05为检验水准。

2 结果

ACS组治疗前血清TNF-α，IL-6水平明显高于对照组，差异具有显著性(均P＜0.05)。普伐他汀组治疗4周后血清TNF-α，IL-6水平均明显低于治疗前，但仍高于对照组，差异具有显著性(均P＜0.05)。常规治疗组患者治疗4周后血清IL-6，TNF-α降低不明显(P＞0.05)，无显著性差异。见表1。

表1 ACS组治疗前后血清IL-6，TNF-α水平的变化(±s)

表1 ACS组治疗前后血清IL-6，TNF-α水平的变化(±s)

注:▽与对照组比较P＜0.05;△与治疗前比较P＜0.05

指标 普伐他汀组 常规治疗组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组体检时TNF-α(fmolg/L)78.4±13.5▽ 65.3±13.2▽△ 77.3±13.7▽73.2±12.1 38.7±8.7 IL-6(μg/L)0.78±0.07▽ 0.67±0.06▽△ 0.77±0.08▽0.73±0.08 0.35±0.03

3 讨论

普伐他汀是通过特异性抑制胆固醇生物合成系统限速酶β-羟-β-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来降低血清TC及LDL-C水平的降脂药物，另外还兼具有抗炎及稳定动脉粥样硬化斑块的作用。炎症反应在冠状动脉粥样硬化发生发展中起枢纽性作用，是冠状动脉不稳定斑块破裂、出血、血栓形成、ACS发生的主要始动机制。冠状动脉斑块分泌释放IL-6等多种炎症细胞因子，促进血管平滑肌细胞迁移、增殖、基质生成和斑块发展。ACS患者血清IL-6、TNF-α水平反映了冠状动脉斑块炎症反应的程度，血清IL-6、TNF-α水平升高是冠状动脉斑块不稳定的标志，是严重冠状动脉事件的强力预测因子。

普伐他汀等他汀类药物的抗炎症作用独立于其调脂作用。与他汀类药物的调脂作用比较，他汀治疗早期即表现出明显的抗炎作用，他汀的早期有益作用是抗炎症反应的结果［3］。他汀类药物抗炎症作用有多种机制，包括减弱炎症细胞向斑块内的趋化和聚集，抑制巨噬细胞可溶性细胞间粘附分子及金属蛋白酶的表达等［4］，其中减少巨噬细胞等IL-6信使RNA的表达和IL-6的合成是他汀类药物抗炎的主要机理。类异戊二烯是IL-6重要成分，他汀类药物抑制三羟基四甲基戊二酰还原酶(HMG-CoA)的活性，通过减少类异戊二烯前体物质甲醛戊酸的生物转换，下调IL-6的合成［6］。

巨噬细胞是不稳定斑块的主要构成细胞，其浸润程度在斑块的损害过程中起重要调控作用。有研究进一步证实粥样斑块中的巨噬细胞TNF-α表达较非动脉功能障碍者更明显。有实验发现用免疫组化和原位杂交技术测定人类动脉粥样斑块TNF-α阳性率为88%，并发现斑块中巨噬细胞胞浆、平滑肌细胞胞膜及内皮细胞都有阳性TNF-α［5］。TNF-α引起的细胞坏死、血栓形成以及内膜增生等与动脉粥样硬化斑块形成过程类似，成为斑块不稳定的重要因素。ACS患者血TNF-α含量升高，说明粥样斑块不稳定与炎症有关。我们发现ACS早期口服普伐他汀可明显抑制TNF-α升高，是治疗ACS的一个重要方面。

IL-6是一种由纤维细胞、单核细胞、T细胞等多种细胞分泌的细胞因子，激活的单核细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞能分泌IL-6，后者可通过诱导血小板源生长因子而促进血管平滑肌增殖，从而促进冠状动脉粥样硬化进程。IL-6能促进CD4+和CD8+T细胞增殖生长，并且作为肝细胞的刺激因子，诱导肝细胞合成急性期反应蛋白。研究发现心肌梗塞人群的基线血清IL-6浓度明显高于未发生AMI的人群，认为IL-6是健康人将来发生心肌梗塞危险性的预测因子。有研究发现ACS升高的IL-6主要来源于心脏，在动脉粥样硬化壁中的浓度为其血清浓度的200倍，当斑块有炎症反应或破裂时IL-6释放入血［6］。本研究结果显示血清IL-6水平在各组间具有显著差异，提示IL-6可作为监测病情的临床生化指标。同时本研究还显示在ACS早期给予患者口服普伐他汀，4周后明显抑制了IL-6的升高，这可能是普伐他汀通过抗炎作用治疗ACS的一个重要方面。

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［3］Riesen W F，Engler H，Risch M，et al.Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein.Eur Heart J，2002，23:794-799.

［4］Cipollone F，Fazia M，lezzi A，et al.Suppression of the functionally coupled cyclooxygenase-2/prostaglandin E synthase as a basis of simvastatin dependent plaque stabilization in humans.Circulation，2003，107:1479-1485.

［5］Luisa Diomede L，Albani D，Sottocorno M，et al.In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsteroi mevalonate products.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1327-1332.

［6］Jan H，Vonder T，Johan K，et al.Interleukins in Atherosclerosis:Molecular Pathways and Therapeutic Potential.Pharmacol Rev，2003，55:133.